旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物在乳腺微小肿物中的诊断效果及与预后的相关性研究

陈绍华，杨娜，李国明，李建红，王建军

(河北中石油中心医院乳腺外科，河北 廊坊065000)

乳腺肿块是乳房疾病的常见体征，临床症状缺乏特异性，可伴随乳房胀痛，于月经来潮前更明显［1］。乳腺微小肿物指直径＜1.0 cm 的乳腺肿块，由于肿块直径小、缺乏典型症状，故临床诊断难度较大［2］。旋切取芯活检是乳腺肿块的常用检查方法，此方法获取肿块组织标本量较大，因此诊断准确性较高，但对组织损伤较大，尤其是微小肿物，且不利于恶性肿物患者后续手术方案的制定［3-4］。血清肿瘤标志物由肿瘤细胞产生、释放，多以抗原、酶、激素等代谢物形式存在于肿瘤细胞以及宿主体液中，故可根据其生化或免疫特性识别或诊断肿瘤［5］。肿瘤标志物在临床上多用于发现原发肿瘤、筛查肿瘤高危人群以及鉴别良恶性肿瘤。目前，旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物对乳腺微小肿物诊断效果的研究较少［6］。本研究通过对乳腺微小肿物患者与健康人群的研究，探讨旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物在乳腺微小肿物中的诊断效果及与预后的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年3 月至2018 年3 月在河北中石油中心医院乳腺外科治疗的96 例乳腺微小肿物患者作为观察组。纳入标准:①女性乳腺微小肿物者，符合乳腺微小肿物诊断标准(乳腺肿物直径＜1. 0 cm)，高危患者术后行病理组织检查［7］;②符合旋切取芯活检适应证，且患者均能耐受手术及麻醉;③均行血清肿瘤标志物检查;④凝血功能正常。排除标准:①男性患者;②乳腺肿物最大径＞1.5 cm 或伴凝血功能异常者;③活检后未行手术治疗或无法获得术后病理资料者;④活检前给予辅助治疗和免疫治疗者。其中左侧乳腺微小肿物34 例，右侧乳腺微小肿物49 例，双侧乳腺微小肿物13 例，年龄42 ～74 岁，平均(52 ±6)岁;肿物直径0.2 ～1.0 cm，平均(0. 53 ±0. 11)cm。选择同期71 例健康体检者作为对照组，年龄39 ～73 岁，平均(53 ±6)岁。两组年龄比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。本研究经河北中石油中心医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 旋切取芯活检 所有患者术前均行旋切取芯活检，并经病理组织检查确诊。旋切取芯活检前行超声检查，进一步明确病灶位置，根据患者一般情况和病灶位置预设针道;常规消毒铺巾后，给予1%利多卡因行局部浸润麻醉，在距肿块3.0 cm 部位作一长为0.3 cm 的手术切口，超声下进行定位，并将旋切刀头放置于肿块下方，在真空吸引下反复进行肿物旋切(可完全切除直径＜2.5 cm 的乳腺肿物)。旋切操作完毕后吸净积血并取出刀头，局部压迫穿刺部位2 min 后，加压包扎［8］。

1.2.2 血清肿瘤标志物测定 观察组患者入院次日采集空腹静脉血5 mL，对照组健康体检当天采集空腹外周静脉血5 mL，经1 954×g 离心30 min，取分离后血清，置于-80 ℃冰箱备用［9］。采用全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏，型号:Cobas e 601)测定糖类抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3，CA15-3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平;采用酶联免疫吸附试验测定骨桥蛋白(osteopontin，OPN)水平。

1.3 观察指标 ①诊断符合率:比较旋切取芯活检与术后病理诊断的符合率。乳腺良性肿块包括纤维腺瘤、导管内乳头状瘤、乳腺腺病;乳腺恶性肿块包括浸润性导管癌、导管原位癌、导管内乳头状癌、其他类型的乳腺恶性肿瘤。②血清肿瘤标志物:比较两组血清肿瘤标志物CA15-3、CEA 及OPN 水平。③诊断效能:分析旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物(CA15-3、CEA 及OPN)诊断乳腺微小肿物的曲线下面积、灵敏度、特异度和约登指数。各指标联合

诊断的阳性判定标准为至少3 项指标同时阳性。④预后相关性分析。观察组术后随访1 年，评估患者预后，预后良好:患者存活，且随访期间乳腺肿物未见复发;预后差:患者死亡或术后乳腺肿物复发。对观察组患者预后(生存时间)与旋切取芯活检阳性率以及血清肿瘤标志物CA15-3、CEA、OPN 水平进行相关分析［10］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用成组设计的t 检验;随访生存资料建立Kaplan-Meier 乘积限生存曲线模型;预测诊断价值采用受试者工作特征曲线(receiver operation characteristic curve，ROC 曲线)法;相关性采用Spearman 相关分析。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 观察组术前旋切取芯活检与术后病理诊断的诊断符合率 经术后病理检查确诊，观察组术前旋切取芯活检的诊断符合率为96.88%(93/96)，见表1。

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较 观察组血清肿瘤标志物CA15-3、CEA 及OPN 水平均高于对照组(P ＜0.05)，见表2。

表1 观察组术前旋切取芯活检与术后病理诊断的诊断符合率 (例)

表2 两组血清肿瘤标志物水平比较 (±s)

表2 两组血清肿瘤标志物水平比较 (±s)

对照组:健康体检者;观察组:乳腺微小肿物患者;CA15-3:糖类抗原15-3;CEA:癌胚抗原;OPN:骨桥蛋白

组别 例数 CA15-3(kU/L) CEA(μg/L) OPN(μg/L)对照组 71 8.11 ±0.69 2.59 ±0.62 15.32 ±1.43观察组 96 83.28 ±6.41 20.35 ±4.31 35.69 ±3.51 t 值114.011 39.821 51.387 P 值＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物在乳腺微小肿物中的诊断效能 各指标单独检测时，以观察组(n=96)为阳性样本，对照组(n=71)为阴性样本建立ROC 曲线诊断分析模型。ROC 分析结果显示，CA15-3、CEA 以及OPN 水平及旋切取芯病理活检法对乳腺微小肿物具有一定的诊断价值，其ROC曲线下面积分别为0.752、0.835、0.757、0.860;各指标联合检测的灵敏度和特异度均高于各指标单独检测。见表3、见图1。

表3 旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物在乳腺微小肿物中的诊断效能

`2.4 观察组预后随访情况 观察组患者均行术后随访1 年，其中81 例(84.3%)患者预后良好，15 例预后差，其生存资料参见Kaplan-Meier 生存曲线，见图2。

图2 观察组预后随访生存曲线

2.5 观察组预后相关分析 以患者生存时间为变量，与肿瘤标志物进行Spearman 相关分析，结果显示，观察组患者预后(生存时间)与旋切取芯活检阳性率以及血清肿瘤标志物CA15-3、CEA、OPN 水平呈负相关(r = -0.393，P =0.003;r = -0.346，P =0. 024;r = - 0. 291，P = 0. 019;r = - 0. 374，P=0.020)。

3 讨 论

乳腺微小肿物是临床常见疾病，发病早期临床症状不典型，肿瘤直径相对较小，临床诊断难度较大［11］。病理组织检查是确诊乳腺微小肿物的“金标准”，但具有一定创伤性，临床常用的活组织取样方法包括空芯针穿刺、旋切取芯、开放手术切除等，不同方法各具优缺点，且临床应用范围不同［12］。

近年来，随着医疗技术的不断发展，旋切取芯活检开始用于乳腺微小肿物的诊断，可在超声引导下对病灶进行准确定位。与空芯针穿刺活检(核心活检枪)、开放手术切除活检相比，旋切取芯活检具有以下优点:①在超声引导下精确定位病灶，低温冷冻固定目标，自动旋切获取目标组织，可实现精确取样;②获取的组织标本量较大(一般获取0.3 cm ×0.3 cm×2 cm 的标本)，且标本质量较高，可有效降低病理低估的问题;③获取组织的可靠性较高，可实现乳腺微小肿物的分级诊断;④可降低活检的假阴性率，避免反复、多次活检，有助于减轻患者创伤，提高临床确诊率;⑤对前哨淋巴结显影无影响;⑥不影响患者后续治疗，如手术方案的选择及其预后［13-14］。本研究中，观察组96 例乳腺微小肿物均经术后病理检查确诊，术前旋切取芯活检的诊断准确率为96.88%(93/96)，误诊2 例，漏诊1 例，可见旋切取芯活检对术前乳腺微小肿物诊断的准确率较高，有助于乳腺微小肿物的早期确诊。

血清肿瘤标志物CA15-3 属于一种糖蛋白，是转移性乳腺癌的相关抗原，由乳腺肿物细胞分泌并释放入血。研究表明，CA15-3 是乳腺癌的特异性标志物，对判断乳腺肿物的性质具有重要价值［15］。CEA 是胰脏糖蛋白，属于广谱血清肿瘤标志物之一，其表达水平能反映肿瘤的发生、发展情况，被广泛用于肺癌、乳腺癌的辅助诊断［16］。CEA 在正常机体的表达水平较低或不表达，但乳腺肿物尤其是恶性肿瘤患者的CEA 水平较高［17］。OPN 是一种磷酸化糖蛋白，多分布在人体组织中，在人体内发挥重要的生理作用，在肿瘤的发生、发展、转移过程中具有重要作用，高表达OPN 可促进肿物恶变［18］。正常机体CA15-3、CEA 及OPN 的表达水平较低或不表达，但乳腺微小肿物引起机体的持续应激反应，导致CA15-3、CEA 及OPN 水平升高，加剧病情发展。本研究中，观察组血清肿瘤标志物CA15-3、CEA 及OPN 水平均高于对照组;旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物CA15-3、CEA 水平以及OPN 水平诊断乳腺微小肿物的灵敏度、特异度均高于各项单独检测，表明血清肿瘤标志物CA15-3、CEA 及OPN 用于乳腺微小肿物诊断的敏感性、特异性较高。本研究相关性分析显示，乳腺微小肿物患者预后(生存时间)与旋切取芯活检阳性率及血清肿瘤标志物CA15-3、CEA 水平以及OPN 水平呈负相关。临床上，应对乳腺微小肿物患者进行血清肿瘤标志物检测，以协助疾病诊断和病情评估，对血清肿瘤标志物异常或无法确诊者，可结合旋切取芯活检进行早期诊断，为临床治疗提供依据和参考［19］。

综上所述，旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物诊断乳腺微小肿物的诊断效能较高，其表达水平能反映患者疾病严重程度，亦可预测患者预后。因此，术前乳腺微小肿物旋切取芯活检联合血清肿瘤标志物辅助诊疗可为患者治疗提供依据和参考。