首发精神分裂症伴胰岛素抵抗对认知功能的影响

李慧慧，王亚萍，陶琪，袁秀霞，苗雨，宋学勤

（郑州大学第一附属医院精神医学科，河南郑州 450052）

精神分裂症是最常见的重型精神疾病之一，严重影响了患者的社会功能及生活质量，尤其是精神分裂症的阴性症状及认知功能损害［1］。胰岛素抵抗（insu lin resistence，IR）是近几年的研究热点，越来越多的研究表明，IR在认知受损及神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用［2］。既往研究报道，首发未用药精神分裂症患者及一级亲属存在IR［3］。那么合并IR的首发未用药精神分裂症患者是否认知功能受损更为严重，目前尚无研究报道。本研究根据胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）将精神分裂症分为胰岛素抵抗组（IR）和无胰岛素抵抗组（no－IR），探讨首发未用药精神分裂症伴IR对认知功能的影响。

1 材料与方法

1.1 入组对象选取2017年9月至2019年6月于郑州大学第一附属医院精神科就诊的131例首发未用药精神分裂症患者，同时纳入本院医护人员及来本院体检的健康志愿者90例。对照组：男36例，女54例；年龄为18～29岁，平均（20 7±3 0）岁；小学文化程度1例，中学（初中、高中和中专）64例，大学（本科及大专）25例。观察组：男59例，女72例；年龄为18～36岁，平均（20 9±6 1）岁；小学文化程度 3例，中学（初中、高中和中专）95例，大学（本科及大专）33例。两组在年龄、性别、文化程度方面差异无统计学意义（均P＞0 05）。观察组病程为（5 6±2 7）个月，PANSS阳性症状分为（22 4±5 8）分，PANSS阴性症状分为（21 5±6 8）分，PANSS一般病理分为（39 4±8 6）分，PANSS总分为（83 0±13 9）分。所有入组受试者均签署知情同意书。患者入组标准：（1）符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM－Ⅳ）精神分裂症诊断标准；（2）年龄为18～45岁；（3）首次发病，未服用过任何抗精神病类药物。排除标准：（1）有其他精神疾病、神经系统疾病、糖尿病或心脑血管等重大疾病；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）既往药物治疗史，酒精或其他精神活性物质滥用史。以90例糖耐量正常人群 HOMA－IR上 1／4位点值 1 44来判定 IR［4］，HOMA－IR≥1 44判定为IR组，HOMA－IR＜1 44判定为no－IR组。

1.2 临床资料的收集所有入组对象于入组当天完成病史、体格检查，精神症状和认知功能评定。精神症状和认知功能评估分别采用阳性和阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）和精神分裂症认知功能成套测验（matrics consensus cognitive battery，MCCB）完成。MCCB包括：（1）连线测验（TMT）；（2）符号编码；（3）霍普金斯词语学习测验（HVLT－R）；（4）韦氏记忆量表 －第三版 （WMS－Ⅲ SS）空间广度；（5）神经心理评估成套测验（NAB）迷宫；（6）视觉学习评估 －简易视觉记忆测验（BVMT－R）；（7）流畅测验的 P分构成；（8）情绪管理（MSCEIT）；（9）持续操作 －相同配对（CPT－IP）（其中SOP包括TMT、符号编码和范畴流畅）。量表由1名经过专业培训的精神科医生完成，认知测试结果通过认知统计软件转化为认知功能的七大领域分后进行统计学分析。

1.3 实验室检查受试者于入组的次日早上6：30～7：30收集空腹肘静脉血5 mL。血液标本置于EDTA抗凝管中，4℃下 3 000 r·min－1离心10 min，分离上层血清，空腹血糖（fasting blood glouse，FBG）水平通过葡萄糖氧化酶法测定，血清胆固醇（total cholesterol，TCHO）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）通过酶色度法测定，电化学发光内分泌法经化学发光仪测定空腹胰岛素（fasting ser um insulin，FINS）水平，采用稳态模式评估法（homeo stasis model assessment，HOMA）评估患者胰岛素抵抗情况，HOMA－IR＝FBG（mmol· L－1）×FINS（mU·L－1）／22 5。

1.4 统计学分析采用SPSS 24 0统计软件分析实验数据，结果以（±s）表示。连续变量数值的分布采用K－S单样本检验，两组连续变量比较应用两独立样本t检验，分类变量采用χ2检验。双侧P＜0 05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 代谢指标及认知功能观察组FINS、HOMA－IR高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0 001），两组血清 FBG、TCHO、TG、HDL、LDL水平差异均无统计学意义（均P＞0 05）。在认知功能七大领域中，观察组的得分较对照组下降（均P＜0 001）。见表1。

表1 两组代谢指标及认知功能比较（±s）

表1 两组代谢指标及认知功能比较（±s）

注：TCHO—总胆固醇；TG—甘油三脂；HDL—高密度脂蛋白；LDL—低密度脂蛋白；FPG—空腹血糖；FINS—空腹胰岛素；HOMA－IR—胰岛素抵抗指数；SOP—信息处理速度；CPT－IP—注意及警觉性；WMS－Ⅲ—工作记忆；HVLT—词语学习；BVMT—视觉学习；NAB—推理和问题解决；MSCEIT—社会认知。

项目 观察组（n＝131）对照组（n＝90）t P代谢指标TCHO／（mmol·L－1） 3.7±0.8 3.9±1.2 1.232 0.220 TG／（mmol·L－1） 0.9±0.4 0.8±0.4 1.389 0.167 HDL／（mmol·L－1） 1.4±0.3 1.5±0.6 1.240 0.217 LDL／（mmol·L－1） 2.2±0.7 2.0±0.7 1.620 0.107 FPG／（mmol·L－1） 4.4±0.5 4.3±0.4 1.099 0.416 FINS／（mU·L－1） 7.9±3.2 6.2±2.0 4.887＜0.001 HOMA－IR 1.6±0.7 1.2±0.4 5.014＜0.001认知功能七大领域分／分SOP 30.5±12.6 49.1±8.4 12.840＜0.001 CPT－IP 29.8±12.3 47.7±8.1 12.738＜0.001 VMS－Ⅲ 38.0±12.6 46.1±7.9 5.706＜0.001 HVLT 37.9±12.6 48.7±7.3 7.823＜0.001 BVMT 41.6±12.1 49.1±8.5 5.325＜0.001 NAB 36.8±9.5 45.2±8.8 6.414＜0.001 MSCEIT 34.1±15.4 49.6±10.5 7.955＜0.001

2.2 临床症状及认知功能IR组和no－IR组患者的PANSS评分差异无统计学意义（均P＞0 05）。IR组信息处理速度，注意及警觉性，工作记忆，视觉学习差于no－IR组（均P＜0 05），两组词语学习，推理和问题解决，社会认知得分差异无统计学意义（均P＞0 05）。见表2。

表2 IR组与no－IR组症状及认知功能比较（±s，分）

表2 IR组与no－IR组症状及认知功能比较（±s，分）

注：SOP—信息处理速度；CPT－IP—注意及警觉性；WMS－Ⅲ—工作记忆；HVLT—词语学习；BVMT—视觉学习；NAB—推理和问题解决；MSCEIT—社会认知。

项目 IR（n＝59）no－IR（n＝72）t P PANSS评分阳性症状 22.3±5.9 22.5±5.9 0.164 0.870阴性症状 22.2±7.0 20.9±6.7 0.992 0.323一般病理分 40.7±9.0 39.0±8.7 1.069 0.287 PANSS总分 84.3±14.5 82.4±14.7 0.742 0.457认知功能七大领域分SOP 26.6±13.2 33.64±11.3 3.272 0.001 CPT－IP 26.8±12.1 32.3±11.9 2.611 0.010 VMS－Ⅲ 34.7±14.3 40.6±10.4 2.646 0.009 HVLT 36.2±14.4 39.6±10.8 1.546 0.125 BVMT 39.1±13.1 43.56±10.9 2.127 0.035 NAB 35.1±9.6 38.2±9.4 1.844 0.067 MSCEIT 33.3±13.4 34.7±17.0 0.509 0.612

3 讨论

精神分裂症合并代谢综合征的高发病率成为目前临床关注的热点。研究发现，精神分裂症患者合并代谢综合征的发病率为普通人群的2～4倍［5］，严重影响了患者的生活质量，最终使患者的预期寿命缩短10～15 a［6］。IR是代谢综合征的潜在发病机理，是2型糖尿病的前兆，并且与血脂异常和炎症状态有关［7］。因此，探讨IR与精神分裂症的关系具有重要的临床意义。

本研究结果显示，首发未用药精神分裂症患者血清FINS及HOMA－IR显著高于健康对照组。本研究结果与早期关于精神分裂症与IR的结论相一致。1996年芬兰一项出生队列研究发现，约45%首发未用药精神分裂症患者存在 IR［8］。Steiner等［9］发现首发未用药精神分裂症患者胰岛素／葡萄糖体内稳态受损，胰岛素敏感性降低可能独立于抗精神病药物，由激素应激轴激活或肥胖引起。也有研究发现首发精神分裂症患者在糖代谢、脂质或糖尿病患病率方面与健康对照组没有差异［10］，与本研究结果不一致，可能与后者样本来源不同，生活环境及习惯不同，样本量较小有关。本研究选择首发未用药精神分裂症患者入组，排除了药源性高胰岛素血症，进一步佐证了精神分裂症本身可能是代谢紊乱的高危人群。

多年来一直认为大脑是胰岛素不敏感器官，最近研究发现胰岛素在神经元存活、神经可塑性、记忆力以及认知功能中起着关键作用［11］。此外，研究发现外周IR会导致脑功能受损，表明代谢紊乱与脑功能退化以及认知功能障碍之间存在密切关系［12］。本研究结果显示，首发未用药精神分裂症伴IR的情况下，认知受损更为严重，其中信息处理速度，注意及警觉性，工作记忆及视觉学习方面更为明显，提示IR可能参与了精神分裂症患者的认知功能受损。目前IR导致认知受损的机制尚不明确，可能与以下几个方面有关。（1）Tau蛋白过度磷酸化：Tau蛋白在神经细胞内发挥着合成和稳定微管，维持神经正常功能的重要作用，IR抑制部分蛋白磷酸酶和蛋白激酶的活性，使Tau蛋白过度磷酸化，引起神经元变性［13］。（2）β淀粉样蛋白（amyloidβ－protein，Aβ）沉积：Aβ具有明显的神经毒性作用，可以诱导细胞凋亡和氧化应激，影响突触可塑性。IR时，Aβ生成增多而降解受到抑制，使神经元产生退行性改变［14］。（3）炎症反应：生理浓度 IL－1β、IL－6、TNF－α在学习记忆过程中具有重要作用，但过量表达却能够导致学习记忆功能损害［15］。IR可促使IL－1β、IL－6、TNF－α合成增加［16］，本课题组前期研究也发现首发精神分裂症患者存在炎症因子水平升高。

综上，首发未用药精神分裂症患者存在IR，其进一步加重了患者认知功能障碍。早期识别并给予胰岛素干预治疗可能有助于患者认知功能改善。同时HOMA－IR可作为临床中评估精神分裂症认知功能受损严重程度的指标。