阿加曲班联合双抗治疗72 h内脑梗死的疗效观察及安全性评估

吴年宝

泰州市中医院，江苏 泰州 225300

脑梗死的发病率越来越高，具有发病率、致残率和致死率高的临床特点[1]，已成为全球第二大死亡病因[2]。脑梗死治疗时间窗直接关系患者的预后，超早期静脉溶栓治疗为最有效最可实行的方法，但我国由于医疗环境、条件及老百姓的认识水平的影响，失去溶栓时机，致溶栓率明显较低[3]，严重影响患者的预后，很多患者在入院治疗后大部分在72 h内会进行性加重，出现明显瘫痪，吞咽困难，意识障碍等，这增加患者的经济负担、社会负担、甚至医患矛盾。我科一直在探索超过溶栓时间窗或即使在时间窗内不同意溶栓及血管内介入治疗有效的治疗方法。除抗血小板聚集治疗外，新型抗凝药物治疗也是一种较好的治疗急性脑梗死的方法之一，可防止血栓延长，改善侧支循环。本次研究观察阿加曲班联合阿司匹林肠溶片及氯吡格雷治疗72 h内脑梗死的有效性及安全性。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2018-07—2019-10在泰州市中医院住院发病72 h内的急性脑梗死患者80例，随机分为常规组和研究组各40例。常规组男22例，女18例，年龄42～84(65.6±14.47)岁，发病时间4.0～68(30.80±12.20)h。研究组男24例，女16例，年龄52～86(69.45±11.59)岁，发病时间3.8～70(32.50±14.85)h；2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2入组标准(1)符合2018中国急性缺血性脑卒中诊治指南诊断标准[4]；(2)发病72 h内；(3)影像学检查排除颅内出血，确诊急性脑梗死；(4)神经功能缺损(NIHSS)评分<25分。

1．3方法常规组第1天阿司匹林肠溶片300 mg+氯吡格雷225 mg，为安全起见，第2天以后改为阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷75 mg，连续使用14 d或以上，其余予调控血压、血糖、维持水电解质平衡、营养脑细胞、稳定斑块、调控血脂等治疗。研究组在常规组治疗的基础上加用阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限有责任公司生产，国药准字H20050918，规格10 mg/支)静脉泵入，首日和次日以60 mg剂量，于24 h内静脉注射，自第3天起，剂量调整为10 mg，加入10 mL生理盐水，分2次，每次在3 h内静脉注射，每12 h一次，持续使用5 d。

1．4观察指标及判定标准所有患者治疗和观察2周，观察治疗前、治疗7 d、治疗14 d凝血功能(PT、TT、APTT、FIB)、血小板计数(PLT)；并观察治疗前后神经功能障碍程度(NIHSS评分)和Barthel生活指数，根据 NIHSS 评分标准判断疗效：基本治愈，90%<评分减少率≤100%，且病残分级为0级；显著进步：45%<评分减少率≤90%，且病残分级1～3 级；进步，17%<评分减少率≤45%；无效，评分减少率≤17%；恶化，评分增加。评分减少率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。

2 结果

2．12组凝血功能、血小板计数等比较见表1。

表1 2组凝血功能、血小板计数比较Tabel 1 The comparison of coagulation function and platelet count in the 2

注：2组治疗前后及组间比较，*P>0.05，**P>0.05

2．22组NIHSS评分、Barthel指数比较见表2～3。

2．32组疗效比较见表4。

Tabel2NIHSSscorebeforeandaftertreatmentwas

组别n治疗前治疗7 d治疗14 dP值常规组405.28±1.204.65±1.103.15±0.89<0.05研究组405.16±1.604.05±1.25∗2.35±0.72∗<0.05

注：与常规组比较，*P<0.05

Tabel3Barthelscorebeforeandaftertreatmentwas

组别n治疗前治疗7 d治疗14 dP值常规组4061.50±14.5672.25±10.3878.20±10.50<0.05研究组4062.55±12.8080.25±12.46∗86.36±12.25∗<0.05

注：与常规组比较，*P<0.05

表4 2组临床疗效比较 (n)Tabel 4 Comparison of clinical efficacy in the 2 groups (n)

注：与常规组比较，*P<0.05

2．4不良反应研究组用药期间出现梗死后出血2例，牙龈出血2例，泌尿道出血1例，无其他不良反应，不良反应率12.5%；常规组用药期间出现梗死后出血1例，消化道出血2例，小脑出血1例，无其他不良反应，不良反应率10.0%；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

脑梗死在脑血管病中为最常见疾病，很多会进展，尤其在72 h内症状会加重，我科大部分患者按脑血管指南使用双重抗血小板药物治疗[5]，甚至负荷使用抗血小板聚集治疗，并实施脑保护、抗氧自由基、改善脑组织血流等治疗，但仍会出现症状进行性加重的情况，甚至留有明显后遗症，但联合使用阿加曲班后效果明显改善。

急性脑梗死病因十分复杂，凝血功能障和炎症应激是引发脑细胞死亡的重要原因[6]。血小板功能聚集是其主要原因之一，其易导致血栓形成[7]，抗血小板药物是抑制其聚集最有效的药物，阿司匹林和氯比格雷从不同的机制抗血小板聚集，我科常规组双抗疗效尚可，研究组加用阿加曲班治疗，联合阿司匹林、氯吡格雷可对白色和红色血栓形成及延长发挥协同治疗效应，进而延缓病情进展[8]，其疗效显著高于常规组，且不会血小板功能明显改变[9]。机制是阿加曲班不依赖抗凝血酶，直接与凝血酶因子Ⅱa高度选择性结合，可同时灭活与纤维蛋白结合及游离状态的凝血酶，在极低浓度时，抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应，充分发挥抗凝作用[10]；同时还能舒张血管，抑制血管收缩，防止血栓再形成，局部起到辅助溶栓的作用，又可以拮抗全身血液高凝状态[11]。CPP和NT-proBNP都是临床用于评估脑血管病生物学预后疗效的常用指标，急性脑卒中后，其表达水平快速升高，且与神经功能的损害程度有明显的正相关性，而NT-proBNP具有利钠、利尿及扩张血管等多种作用，急性脑卒中发生时，其表达水平也出现异常升高状态，且与脑梗死的面积及水肿程度呈正相关[12]，而阿加曲班能降低CPP与NT-proBNP[13]，如联合依达拉奉比单独使用依达拉奉更能改善脑卒中的预后[14]。研究表明Lp-PLA则是一个经典的炎性标志物，也是脑梗死的一个独立危险因素[15]，Hcy水平与机体凝血活性、血小板黏附聚集速率呈正相关，亦是预测病人远期预后敏感之一[16]，而阿加曲班可降低Lp-PLA，且有降低Hcy水平[17]，对脑梗死有确切的疗效。也有研究表明阿加曲班也抑制了凝血酶受体介导的炎症及动脉粥样硬化过程，间接地抑制了炎症反应和血管内皮损伤，对脑血管损伤有修复作用[18]。血清hs-CRP也是炎症反应的敏感标志物，与患者的预后密切相关[19]。检测表明D-二聚体与脑梗死神经功能损害与残疾程度进展程度成正相关，在脑梗死时会显著升高[20]，且会导致下肢静脉血栓形成，甚至肺栓塞，阿加曲班可降低hs-CRP和D-二聚体，改善预后，减少血栓并发症[22]。经治疗研究者患者神经功能障碍程度幅度降低明显，NIHSS评分及Barthel生活指数改善明显，治疗7、14 d后2组明显低于治疗前，且研究组低于常规组，神经功能改善程度较好。研究组疗效82.5%优于常规组的65.5%，差异有统计学意义。

治疗浓度时，阿加曲班高度选择结合凝血酶，起效快，选择性强[22]，对相关的丝氨酸蛋白酶影响较小，且半衰期短，在血浆中的半衰期为39～51 min，停药后血液的各项指标在2 h左右即可恢复正常[23]，所以在停药后做凝血相关检查，与使用阿加曲班前比较，无明显统计学差异，且不会引起PLT明显增减和血小板功能障碍[24]。治疗前后2组凝血功能和PLT计数无明显差异，所以不会引起出血的增加，与日本一项回顾性分析结果相同[25]。且有研究表明随剂量的增加颅内出血发生率并未明显增加，药物经过肝脏代谢，通过胆汁及粪便排出，不受年龄、性别及肾功能的影响[27]。而其他抗凝药物如普通肝素、低分子肝素不能与凝血块中凝血酶结合，且容易出现血小板减少症，而引起出血[27]，所以阿加曲班比低分子肝素更安全且跟安全。阿加曲班应用于急性脑梗死患者，可改善患者的神经功能缺损，提高生活质量，不良反应较低，且不增加出血的风险。