加快相关产品进行世卫组织预认证到底有多重要？

文/赵英希

全球各地的新冠肺炎疫苗相关临床试验都在紧锣密鼓地推动中，而疫苗临床试验成功后尽早完成认证审批才可以真正被人们接种。对于许多没有能力自主评估和审批的非洲国家，世界卫生组织的预认证就是他们对于质量和安全进行评价的主要标准。世卫组织预认证项目历史悠久，涵盖了疫苗、药物、体外诊断各类医药制品，极大提高了发展中国家数百万人使用的关键药物和疫苗的质量。

4月9日，流行病防范创新联盟（CEPI）在《自然综述：药物发现》发表评论指出，截至4月8日全球共有115种针对COVID-19的候选疫苗，其中78个项目研发状态为活跃，37个项目研发状态尚不确定。

一支可以预防传染病的疫苗，在研发和临床试验后，还要经历审批注册、生产等多个步骤，才能真正被人们使用。加速疫苗上市后在各国的许可认证流程，疫苗才可以更快推广。

而对于没有研发和生产能力的国家，尤其是许多非洲国家来说，国际采购是快速获取疫苗的唯一选择。往往这些国家的质量监管能力不足，国内的注册流程也较为缓慢。与此同时，这些国家又常常依赖于国际援助采购药物和疫苗制品。如何保证他们采购的疫苗制品安全有效？国际上是否有一个对于疫苗安全和质量的统一标准？

以2014—2016年在西非和2018—2019年在刚果民主共和国出现的埃博拉为例，2019年11月，世界卫生组织首次预认证了一种埃博拉疫苗（Ervebo），通过预认证意味着该疫苗符合世卫组织的质量、安全和功效标准。联合国各机构以及全球疫苗免疫联盟（GAVI）就可以无须评估，直接采购这种疫苗，为高风险国家的人们接种。

在世卫组织完成预认证90天后，刚果民主共和国、布隆迪、加纳和赞比亚四国就批准使用埃博拉疫苗。世卫组织总干事谭德塞博士说：“这是向确保最需要的人能够获得这种救命疫苗迈出的历史性一步。五年前，我们没有埃博拉疫苗，也缺乏治疗手段。现在有了预认证的疫苗和实验疗法，我们就可以预防和治疗埃博拉。”

对于埃博拉疫苗，世卫组织的预认证极大地加速了非洲国家的批准和采购流程。而世卫组织的预认证项目也不局限于疫苗，还包括药物、体外诊断产品等多种医药制品。世卫组织为什么要进行预认证？又如何进行预认证？

世卫组织预认证的历史发展

假造、标签不当、伪造、假冒药品一直严重地威胁着人类健康。据世卫组织估计，全球近1/10的药品制品存在造假、伪造等情况，而这种情况在监管能力较弱的发展中国家中更为常见。据估算，2013—2017年间有42%的假冒药品流通于非洲。

在世卫组织1974年开始推进“普遍接种疫苗计划”（Expanded Programme for Immunization，EPI）时，包括联合国儿童基金会和泛美卫生组织在内的越来越多的联合国机构开始大规模采购疫苗，并将其提供给发展中国家以扩大儿童免疫接种，改善儿童健康。而采购疫苗的同时，这些机构也开始担忧他们采购的疫苗是否足够安全、质量是否能够得到保证。

1987年，联合国儿童基金会与世卫组织达成协议，由世卫组织负责评估所有联合国儿童基金会采购的候选疫苗。对于疫苗的“预认证”项目也在同年开启，世卫组织第一次发布了对于疫苗预认证的标准，也在次年发布了单独对于卡介苗预认证的标准。

早期认证的重点是检查生产的一致性（通常通过检查批次标准文件和进行测试，有时也会额外进行临床试验）以及对生产现场的检查。世卫组织会根据检查的结果将生产商的数量缩小到一部分。接着，联合国儿童基金会会根据世卫组织推荐的名单，根据内部采购原则最终决定从哪家采购。

后来，这项协议也从联合国儿童基金会扩大到泛美卫生组织和其他联合国机构。世卫组织也意识到除了保证疫苗的全球供应安全，也应确保国家自己的监管体系有足够的能力和基础设施，以监督国家内部的疫苗产品足够安全有效，特别是对于那些不需要国际招标采购、自己就可以生产疫苗的国家，尤其是这些国家很多还参与到了疫苗的出口。世卫组织因此也于1996年开始着手加强国家监管机构（National Regulatory Authority，NRA）的能力建设，并开发了对于监管机构的评估体系。对于那些疫苗出口国，在疫苗预认证之前，该国的国家监管机构也需要经过世卫组织预认证。至此，世卫组织建立了疫苗和国家监管机构两套平行的体系，来确保国际上采购的疫苗足够安全有效。

疫苗预认证的成功经验也给其他药物和制品的质量监管带来了启发。随着联合国机构加大对于艾滋病、结核病等重点疾病药物的采购，人们对于采购的药物质量和安全问题开始更为关注。印度是仿制药的生产大国，很多国际采购方担心印度的国家监管机构是否有足够的能力来保证该国出口的药物足够安全。国际资助方和国家再次要求世卫组织对于药物也采取预认证。2001年，世卫组织的药物预认证项目成立，主要关注艾滋病、疟疾和结核病的药物。随着2002年全球基金的创立，全球药品采购的需求大大增加。而全球基金要求所有采购的药物都需要经过世卫组织或者严格监管机构（Stringent Regulatory Authority，SRA）的预认证，这一政策大大增加了药物生产商参与预认证的动力。世卫组织也分别于2006年和2008年开始对生殖健康的药物和儿童腹泻的药物进行预认证。如今，乙肝和丙肝、妇幼卫生和被忽视的热带病相关药物也加入了预认证名单。

2011年，世卫组织开始体外诊断产品的预认证。2013年，对于药物、疫苗和体外诊断产品的三个单独项目合并为一个项目。2017年，该项目合并了对于病媒控制产品的预认证，如预防疟疾的蚊帐和室内喷雾。

截至2020年4月21日，世卫组织共计认证了115个体外诊断产品、572个药物成品、139个活性药物成分、155个疫苗和78个病媒控制产品。

至今，世卫组织的预认证已经成为国际社会上保证医药制品质量和安全的重要标准之一。多数国际资助机构都要求采购的药物经过世卫组织或者严格监管机构的认证。对于疫苗，全球疫苗免疫联盟（GAVI）和联合国儿童基金会只接受世卫组织预认证。而对于艾滋病和疟疾的体外检测，联合国机构也只接受世卫组织预认证。

值得注意的是，世卫组织预认证项目也于2019年增加了生物药及其类似物（用于治疗癌症的利妥昔单抗或曲妥珠单抗）和胰岛素（用于治疗糖尿病）类别。

由默克公司生产的埃博拉注射疫苗Ervebo于2019年11月通过世卫组织预认证，并在2020年2月得到非洲四国批准

世卫组织预认证的流程

以药物为例，世卫组织的预认证一般分为五个步骤：邀请、材料提交、评估、视察以及决定。

预认证会首先根据世卫组织的基本药物目录或者疾病的治疗指南，邀请生产商提交“意向书”。每一个“意向书”目录都会列出药物的推荐剂型和规格，任何一个产品的生产商都可以进行预认证申请。

生产商需要提交产品的一系列技术资料，包括关于制造中使用的所有成分纯度的数据，关于药物成品的数据（如有关稳定性的信息），生物等效性试验结果（在健康志愿者身上进行临床试验）。一般预认证的药品会收取费用（例如，药物成品完整申请费为25000美元，申请后每年费用20000美元）。

初审过后，世卫组织会对提交的数据进行质量评估。评估小组成员包括世卫组织工作人员和来自世界各国国家监管部门的专家。

质量评估之后，会进一步视察。视察小组核实药物成品及其活性药物成分的生产地点是否符合世卫组织的良好操作规范（Good Manufacture Practice，GMP），生产过程和生产商的质量控制，产品安全性、有效性和质量，对于临床试验组织的评价，对于药品的随机抽查和检验，等等。

如果认为产品符合规定要求，并且有关生产地点和临床试验组织达到了世卫组织的标准，即可将该产品列入世卫组织通过预认证的药物产品清单。联合国组织和其他国际资助方也可以参考这份清单采购。

世卫组织预认证的流程也随着项目进展逐渐修改，审批进度也逐渐加快。如果所有数据都完整而且可以证实产品可达到规定标准，对于药物的审批最快可以三个月完成。如果供应商可以及时回复评估团队的问题，审批速度可以更快。对于仿制药，最快的纪录是六周。

世卫组织对于药物成品和活性药物成分的预认证流程（来源：世界卫生组织）

世卫组织预认证的国际影响

对于非洲在内的大多数发展中国家来说，世卫组织预认证项目极为关键，它保证了该国接受的和国际采购的医药制品足够安全。从公共卫生的角度来看，预认证项目的最大成就是提高了发展中国家数百万人使用的关键药物和疫苗的质量。例如，世卫组织在2017年预认证了适用于结核病药物（利福平75mg+异烟肼50mg）后，非洲终于有了第一种适用于儿童的结核病药物。2017年另一项预认证的HIV-1病毒载量检测产品，可以通过指尖干血斑可替代血浆样本用于测定，这也极大地推动了非洲使用该产品进行艾滋病的自我检测。据估算，世卫组织预认证项目的投资回报率接近（30—40）:1。

世卫组织预认证的医药制品在2016年的销售额达到了35.15亿美元（疫苗21.43亿美元，药物10.31亿美元，体外诊断产品3.41亿美元）。随着更多的药物产品经过预认证（尤其是来自发展中国家的医药产品），国家和国际资助机构也有更多的选择集中采购，药品之间的价格竞争也更为激烈，这直接导致了药品单价的大幅降低，国际资助机构也因此可以向更多的人提供医药产品。

此外，通过对监管机构和生产企业进行良好生产规范、药品开发和认证的法规与数据要求、评估等各类培训，预认证项目也加强了发展中国家医药产品相关的能力建设。

越来越多来自中低收入国家的生产商也加入了预认证申请的行列中。对于药物成品，来自中低收入国家的产品种类数从2002年的31%增长到2018年的62%；来自中低收入国家的疫苗种类数从1987年的0增长到2018年的60%。

中国与世卫组织预认证

中国拥有强大的国内医药产品产能，是全球第二大药品市场，原研药的生产能力排名世界第一。而非洲已成为中国医药产品出口增长量最快的市场之一。2019年，中非医药产品进出口总额达到29.31亿美元。

2011年开始，中国开始着手实施新版良好生产规范，该规范与世卫组织的标准核心原则一致，中国也要求4000余家药品生产企业必须通过此认证。同年，中国通过世卫组织疫苗国家监管体系认证。

2013年10月，国药集团中生公司成都所乙脑疫苗通过世卫组织预认证，这是中国第一个通过预认证的疫苗产品。乙型脑炎是一种由蚊虫叮咬传播、由黄病毒属引起的严重疾病，会导致大脑炎症。这种疾病在中国局部、俄罗斯东南部、南亚和东南亚存在地域性季节性流行。中国生产的这种疫苗只需接种一剂次，而且适用于婴幼儿，而且比其他乙脑疫苗便宜得多（每剂0.45美元）。

该乙脑疫苗是中国自主研发的产品，自从1988年经卫生部批准上市后大规模使用，显著降低了儿童的乙脑发病率和死亡率。为了将该疫苗通过世卫组织预认证，成都所在2006年就开始与美国适宜卫生科技组织（PATH）合作开展相关项目，投入了近8亿元人民币用于乙脑活疫苗的硬件设施与管理体系建设和临床研究。在得到预认证半年后（2014年4月），老挝成为首个引进该预认证的中国乙脑疫苗的国家，当年共计160万儿童接种了该疫苗。而全球疫苗免疫联盟（GAVI）的乙脑援助项目也将2770万剂的成都所乙脑疫苗提供给了尼泊尔、柬埔寨和缅甸等国家。

世卫组织截至2020年4月已经完成预认证的体外诊断产品、药物、疫苗和病媒控制产品数量和种类（来源：盖茨基金会）

2015年6月，华兰流感疫苗经过世卫组织预认证，成为中国第二个经过预认证的疫苗。截至2020年4月，世卫组织共有5种来自中国的疫苗完成了预认证，与此同时有20多个疫苗产品正在或有意向世卫组织申报疫苗产品预认证。

2015年6月，中国自主研发的包皮环切器械“商环”经过世卫组织预认证，这也是世卫组织预认证的第二种男性包皮环切产品。这种产品可以将包皮环切术从30多分钟缩短到3—5分钟，推进了在非洲男性包皮环切术的快速规模化。“商环”至今已经应用于博茨瓦纳、埃塞俄比亚、肯尼亚、马拉维、莫桑比克、纳米比亚等14个艾滋病疫情严重的非洲国家。

病媒控制产品方面，天津永阔国际贸易有限公司的药浸蚊帐于2010年获得世界卫生组织预认证，与中非医药保健品进出口有限公司合资在乌干达创办了长效驱虫蚊帐厂，这也是东非首家、非洲大陆第二家生产世卫组织预认证的长效驱虫蚊帐工厂。

药物方面，截至2020年1月，经过世卫组织预认证的来自中国的药物成品数目有40种，活性药物成分有56种，体外诊断产品有8种。这其中就包括了用于治疗疟疾的青蒿素相关抗疟药产品，复星医药桂林南药共有14种抗疟药通过了世卫组织预认证，这些药物被加纳、尼日利亚等多个非洲国家采购。尽管如此，中国经预认证的药物数目远低于印度（印度的药物成品数目有388种）。

2020年1月30日，世卫组织宣布COVID-19为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）时，世卫组织的预认证团队就启动了对于新冠病毒体外诊断产品的紧急使用清单（Emergency Use Listing，EUL），截至2020年4月24日，共有4种体外诊断产品通过了预认证。另外还有34个核酸检测产品正在认证过程中，其中近一半来自中国。

尽管如此，中国通过世卫组织预认证的产品数目还是屈指可数。中国是全球第二大药品市场，也是仿制药大国、原料药大国。原料药以1600多种位居全球原料药生产能力第一，但是中国目前能够在全球大量供应的就只有原料药。国家卫健委国际交流与合作中心主任高卫中在2017年表示：“在‘一带一路’倡议中，中国将为世界提供重要的公共产品，但我们在医疗和疫苗方面，通过世卫组织预认证的数量还不够多。”

由于对于预认证的起步较晚，质量管理体系和沟通能力较为薄弱，而且国内市场本身就比较充裕、预认证的初期投入较大，很多药企并没有足够重视世卫组织的预认证。随着中非医药卫生产业不断增长，也有更多的企业逐步参与到了预认证的行列中，中国药物的出口具有更大潜力。

中国在药品成品方面总数仅有40种，肝炎、结核病和被忽视的热带病种类中尚无中国产品，而中国不仅在这些疾病控制方面拥有成功的经验，相关防治技术与产品发展也都较为良好。加快相关产品进入世卫组织预认证清单，对于非洲和其他发展中国家来说意义重大。例如，非洲血吸虫病的疾病负担十分严重，患病例数占全球总数量的93%。而中国经过近70年的防治，血吸虫病患者数量从近千万下降至3万，取得了举世瞩目的成就。全球血吸虫病相关药品需求巨大，但是因为药品规格不同，在世卫组织批准的热带病防治药品成品预认证清单中尚未出现中国企业的身影，仅有活性药物成分产品的预认证。中国热带病防治相关产品有潜力进入国际市场，政府、企业、专业机构和国际组织也应加强分工合作，推动适应非洲国家需求的产品申请预认证，早日推动中国经验、技术和产品进一步走向非洲。