阿帕替尼联合替莫唑胺密集方案治疗复发恶性胶质瘤

刘增进 孙红卫 宋振宇 郭社卫 高 明 周国胜 刘献志

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其中恶性胶质瘤约占所有的胶质瘤的一半以上，恶性程度高，生存期短，复发率高[1-2]。复发胶质瘤目前尚无统一的治疗方案，尝试替莫唑胺密集化疗或应用顺铂、卡铂、环磷酰胺、伊立替康等药物化疗效果并不理想[3]。

胶质瘤分子病理是目前胶质瘤精准治疗的基础，MGMT启动子甲基化水平、1p/19q缺失状态以及IDH1突变状态等是目前判断肿瘤治疗效果和预后的重要分子。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是肿瘤微环境内参与肿瘤新生血管生成的一个重要细胞因子，VEGF/VEGFR是目前恶性肿瘤治疗的重要靶点之一[4]。VEGF/VEGFR在胶质瘤中存在高表达，且和预后相关[5]，贝伐单抗就是针对该靶点进行胶质瘤治疗的药物之一，虽然取得了一定的疗效，但效果并不显著[6-7]。

阿帕替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以高度选择的结合于VEGFR2，阻断VEGF/VEGFR2的信号通路，发挥抗肿瘤的生物学效应，已经被证实在多种肿瘤的治疗中其有良好的抗肿瘤效应[11]。目前，阿帕替尼亦逐渐被应用到复发胶质瘤的治疗中，不过均为散在报道[12-13]。本研究观察应用阿帕替尼联合替莫唑胺密集方案治疗复发恶性胶质瘤的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料对2015-09―2017-12在郑州大学第一附属医院治疗的45例复发恶性胶质瘤患者进行随机分组治疗，其中男25例，女20例，年龄21～71岁，平均43.13岁。所有患者均接受过常规放疗和同步替莫唑胺化疗(stupp方案治疗)治疗，且经术后病理和影像资料证实为Ⅲ级或Ⅳ级胶质瘤复发。根据肿瘤复发后选择治疗方案的不同，分为替莫唑胺密集方案15例，单纯应用阿帕替尼15例，阿帕替尼联合替莫唑胺密集方案(联合治疗组)15例。3组一般情况比较无明显差异(P>0.05)(表1)。各组患者治疗前均详细告知治疗方案和可能出现的并发症，并在治疗前签署化疗治疗同意书。本研究经医院伦理委员会批准并进行监督。

表1 3组一般资料比较

1.2纳入和排除标准纳入标准：(1)证实为常规治疗后复发；(2)MGMT甲基化状态检测为阳性；排除标准：(1)合并严重其他器官疾病；(2)病情危重预计生存期<2个月的患者；(3)由于无MGMT甲基化患者影响替莫唑胺治疗的观察。排除MGMT甲基化状态检测阴性患者。

1.3治疗方法替莫唑胺组采用替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司，生产批号：20160083)密集治疗方案[口服替莫唑胺150 mg/(m2·d)，隔周口服7 d，一个周期28 d，第1～7天和第15～21天口服]；阿帕替尼组口服甲磺酸阿帕替尼(艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司 批准文号：H20140102)500 mg/d进行治疗；联合治疗组采用口服甲磺酸阿帕替尼和替莫唑胺密集方案联合治疗。治疗过程中根据患者的临床症状给予格拉司琼或甲氧氯普胺减轻消化道反应，根据影像资料显示的肿瘤周围水肿程度给予甘露醇、甲强龙(甲泼尼龙琥珀酸钠)或地塞米松等药物减轻水肿，其他如癫痫头痛等给予对症治疗。治疗期间对血压、肝肾功能和血、尿常规进行监测。

1.4观察指标(1)治疗2周后，观察评估各组日常生活功能状态评分(KPS)、精神智力状态评分(MMSE)的变化。(2)治疗1个月后复查磁共振，测量增强轴位像肿瘤最大直径(cm)、横径(cm)及冠位像肿瘤最大高度(cm)，以及Flair像肿瘤周围水肿最大直径在治疗1个月前后的变化，测量肿瘤体积和水肿的方法记录肿瘤大小(cm3)和水肿程度(水肿指数：EI)变化。根据1个月内影像资料的变化，观察完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)、稳定未进展(SD)、病情进展(PD)，评估各组患者的客观缓解率(ORR：CR+PR)和临床获益率(CBR：CR+PR+SD)。见表2。(3)连续治疗20个月，记录并统计各组患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。(4)观察和检测药物的不良反应，在治疗过程中，观察检测阿帕替尼的不良反应，如骨髓抑制、血压升高、蛋白尿、恶心呕吐胃肠道反应、手足皮肤反应等。

2 结果

2.1治疗2周评估各组患者KPS、MMSE变化治疗2周后，阿帕替尼治疗组和联合治疗组MMSE评分提高程度明显大于单纯替莫唑胺治疗组(6.07±1.28 vs 2.40±1.68，P<0.000 1；7.20±1.66 vs 2.40±1.68，P<0.000 1)，虽然联合治疗MMSE升高优于单纯阿帕替尼治疗，但差异无统计学意义(P=0.055)(图1A)。治疗2周后，阿帕替尼治疗和联合治疗KPS评分的提高亦是明显大于单纯替莫唑胺治疗组(12.67±4.58 vs 6±5.07，P=0.001 9；17.33±7.04 vs 6±5.07，P=0.000 2)，然而联合治疗和单纯阿帕替尼治疗之间KPS评分的变化差异无统计学意义(P=0.052 6)(图1B)。

图1 治疗2周后3组患者治疗效果比较Figure 1 Comparision between 3 groups after two weeks of therapy

2.2治疗1个月后肿瘤大小及瘤周水肿程度变化对水肿指数(EI)进行观察测量：单纯替莫唑胺密集方案组水肿水肿范围虽略有减小，减小程度明显不如阿帕替尼和联合治疗(1.63±1.44 vs 4.01±1.55，P=0.000 4；1.63±1.44 vs 5.64±2.05，P<0.000 1)，与单纯阿帕替尼治疗相比，联合治疗水肿减小的更为显著(P=0.026 4)(图2A)。

对肿瘤大小进行测量，与单纯替莫唑胺治疗比较，阿帕替尼治疗和联合治疗组肿瘤缩小更明显[(48.68±25.97)cm3vs (16.72±11.59)cm3，P=0.000 5；(60.23±33.27)cm3vs (16.72±11.59)cm3，P<0.000 1]；阿帕替尼治疗和联合治疗相比，肿瘤缩小程度的差异并不显著(P=0.3951)(图2B)。

图2 3组患者治疗1个月后肿瘤大小和瘤周水肿的差异Figure 2 The differences of tumor sizes and EI between 3 groups after one-month therapy

2.3治疗1个月后的治疗效果评估3组患者中，联合治疗组的临床客观缓解率好于单纯替莫唑胺治疗组(χ2=5.400，P=0.020 1)；单用阿帕替尼和替莫唑胺相比，客观缓解率差异不明显(χ2=2.727，P=0.098 6)。阿帕替尼治疗组的总体临床获益率和单纯替莫唑胺治疗相比无显著差异(χ2=2.400，P=0.121 3)，联合治疗组临床获益率明显好于替莫唑胺治疗组(χ2=3.968，P=0.047)。见表2。

表2 治疗1个月后3组治疗效果比较

2.43组总生存期及无进展生存期比较持续治疗20个月，阿帕替尼治疗组的总体生存期(11.13±4.52)月和单纯替莫唑胺治疗组(8.73±5.57)月相比无显著性差异(P=0.183 3)；而联合治疗(14.27±4.77)月较单纯替莫唑胺治疗相比明显延长(P=0.011 9)(图3A)。3组无进展生存期，和单纯替莫唑胺治疗组(5.27±3.79)月相比，阿帕替尼治疗(9.07±4.04)月和联合治疗(11.87±4.78)月无进展生存期明显得到延长(P=0.015 8、0.001 2)；联合治疗组相比阿帕替尼治疗组虽略有延长，差异无统计学意义(P=0.084 5)(图3B)。

图3 持续治疗 20个月观察3组患者的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)Figure 3 Differences of OS and PFS in 3 groups

2.5不良反应本组患者主要不良反应为服药期间血压升高、消化道反应(恶心不适、食欲下降、便秘等)、骨髓抑制(白细胞降低、血小板下降等)，以及手足皮疹、瘙痒、脱屑、皲裂以及一过性蛋白尿，反应均较轻微，药物对症治疗后，很快得到控制和改善。见表3。

表3 阿帕替尼相关的不良反应

3 讨论

对于复发恶性胶质瘤的治疗，目前尚无统一的标准方案治疗[14]，对于拒绝再次手术或者不适合再次手术的患者，替莫唑胺密集治疗方案是常用的治疗方案之一，然而替莫唑胺治疗存在MGMT启动子甲基化水平依赖，而且长远疗效并不理想[1，15-16]。

VEGF在肿瘤新生血管形成和肿瘤进展中起重要作用[17-18]。阻断VEGF-VEGFR信号通过可降低肿瘤血管通透性，减少肿瘤新生血管生成，起到抑制肿瘤生长，并可以协同增加化疗药物的药物效应[20]。恶性胶质瘤是富含新生血管的肿瘤，VEGF高表达，和其受体VEGFR2结合，可以促使胶质瘤细胞的生长、增殖、浸润[5]。针对抑制VEGF/VEGFR信号通路进行胶质瘤治疗，如贝伐单抗、索拉非尼等药物虽然也取得了一些疗效，但是效果并不显著[20]。阿帕替尼可以高选择性作用于VEGFR2阻断VEGF-VEGFR信号通路促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖[21-22]，可以有效抑制VEGFR2/RAF/MEK/ERK及P13K/AKT/mTOR通路，降低肿瘤相关蛋白Slug、snail和MMP9的表达，抑制VEGFR介导的肿瘤细胞迁移和侵袭，并促进肿瘤细胞凋亡[8-10]。VEGFR2证实在胶质瘤细胞高表达，而且细胞实验证实阿帕替尼可以抑制胶质瘤细胞增殖、浸润和转移，促进肿瘤细胞凋亡，并协同增加替莫唑胺的抗肿瘤效应[23]。

本研究显示，替莫唑胺密集方案联合阿帕替尼治疗复发恶性胶质瘤，患者MMSE、KPS在短期内得到明显改善，瘤周水肿明显减轻，且较单纯应用替莫唑胺密集方案，无进展生存期得到延长，总体生存期亦有所延长(图1～3)。阿帕替尼联合替莫唑胺密集方案治疗效果略优于单纯使用阿帕替尼，更明显优于单纯使用替莫唑胺的治疗，且联合治疗组的无进展生存期明显长于单纯阿帕替尼治疗组(但无显著性差异，估计与样本量较少有关)，证实阿帕替尼可以增强替莫唑胺的抗肿瘤效应，或部分逆转复发胶质瘤患者对替莫唑胺的耐药性[23]。应用阿帕替尼联合替莫唑胺治疗后，患者短期内症状明显改善，有效改善临床症状缓解率。

本次入组病例较少，针对单纯IDH1野生、突变，1p/19q缺失或未缺失，以及MGMT启动子甲基化阴性患者未进行充分、深入的探讨和研究。事实上，针对MGMT启动子甲基化阴性的复发胶质瘤患者，也有部分患者进行了阿帕替尼治疗，也显示了较好的短期治疗效果，但病例较少，需要进一步增加患者样本数量探讨在IDH1野生、突变，1p/19q缺失或未缺失或MGMT启动子甲基化阴性患者中不同分组的治疗情况。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突