甲状腺功能正常的2型糖尿病患者血清甲状腺激素与胆红素的相关性分析

李佳霖 徐淼 陈艳曙 励丽

胆红素是衰老红细胞被分解和破坏的代谢终产物。胆红素过量对人体有害，但适宜水平的胆红素是一种重要的内源性抗氧化剂和抗炎因子[1-2]。胆红素水平升高不仅能降低2型糖尿病的发病率[3]，而且能减少相关血管并发症的发生[4-6]。另一方面，甲状腺功能减低被公认与动脉粥样硬化有关[7]。有研究发现，即使甲状腺功能在正常范围，促甲状腺激素（TSH）水平处于下三分之一的人因冠心病而死亡的风险要低于TSH在中和上三分之一水平的人，而正常范围内的游离甲状腺素（FT4）水平与颈动脉内膜中层厚度呈负相关[8]。有研究发现甲状腺激素可以影响胆红素合成与转运相关酶的活性[9]，因此推测即使甲状腺激素处于正常低值水平也可能影响血清胆红素水平，进而降低机体抗氧化能力。本研究拟通过回顾住院2型糖尿病患者的资料，分析在正常范围内甲状腺激素与胆红素水平的关系。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年1月1日至2017年12月31日在我院内分泌科住院的4 185例成年（年龄≥18周岁）2型糖尿病患者作为研究对象。2型糖尿病的诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》的标准[10]。甲状腺功能指标界值参考本院中心实验室建立的参考值范围。排除标准：甲状腺功能、肝功能等主要研究指标缺失；既往患有甲状腺疾病，或正在使用抗甲状腺药物或左甲状腺素片，以及本次住院期间发现甲状腺功能异常者 [TSH＜0.34mIU/L 或＞5.60mIU/L，FT4＜6.1ng/L或＞11.2ng/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）＜2.5pg/ml或＞3.9pg/ml，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）＞9IU/ml，抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）＞4IU/ml，符合上述任何一项者即予排除]；既往患有胆道疾病或本次住院期间发现中重度肝功能异常者 [丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞100IU/L，谷氨酰转肽酶（GGT）＞120IU/L，总胆红素（TB）＞34.2μmol/L，符合上述任何一项者即予排除]；近3个月有华法林、各类糖皮质激素、胺碘酮服药史者；患有严重血液系统疾病者，如自身免疫性溶血、镰刀型细胞贫血症等；严重肾功能异常者[血肌酐（Scr）＞176μmol/L]；伴有糖尿病急性并发症、严重感染等情况，合并妊娠者，伴有转移性恶性肿瘤者。共排除2 889例患者，最终纳入1 296例患者。

1.2 方法 本研究所有患者信息来源于住院电子病历系统。收集患者一般信息，包括年龄、性别、2型糖尿病病程、吸烟史、饮酒史、既往甲状腺疾病、肝胆疾病史，体格检查主要记录身高、体重、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。体重指数（BMI）根据体重（kg）除以身高的平方（m2）计算；吸烟指吸烟持续1年以上且本次入院前未戒烟；饮酒指饮酒持续1年以上且本次入院前未戒酒。采集入院后次日清晨空腹静脉血标本，测定血红蛋白（Hb）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、ALT、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、GGT、TB、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、Scr、TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb。采用高效液相色谱法测定HbA1C（D-10HbA1C测试系统，美国伯乐公司），采用酶法测定血清TB水平（AU5400自动生化分析仪，美国贝克曼库尔特公司），采用化学发光法测定甲状腺激素（DXI-800全自动化学发光仪，美国贝克曼

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示，并行对数、平方根等转换呈正态分布后进行分析。多组间线性趋势检验，连续性变量采用单因素方差分析中多项式比较过程，分类变量采用Kruskal-Wallis检验。采用Pearson相关分析评价TB与各指标的关系，采用多元线性回归分析甲状腺激素和TB之间的独立关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同血清TB水平2型糖尿病患者临床资料和生化指标的比较 根据血清TB水平三分位数分成3组，T1 组≤9.60μmol/L，T2 组＞9.60～13.61μmol/L，T3 组＞13.61μmol/L。从 T1 组到 T3 组，男性比例、饮酒、DBP、Hb、FBG、PBG、ALT、AST、GGT、FT3、FT4均呈升高趋势（均 P＜0.05），年龄、病程呈下降趋势（P＜0.01）。吸烟、BMI、SBP、HbA1C、TG、HDL-c、Scr及 TSH 无显著变化趋势，见表1。

2.2 血清TB与各临床指标的相关性分析 血清TB与DBP、Hb、FBG、PBG、ALT、AST、GGT、FT3、FT4均呈正相关（均 P＜0.05），与年龄、病程均呈负相关（均 P＜0.05），与 BMI、SBP、HbA1C、TG、TC、HDL-c 和 TSH 均无关（均P ＞0.05），见表 2。

2.3 血清FT3、FT4与TB的多元线性回归分析 在校正年龄、性别、吸烟、饮酒、病程、DBP、HbA1C、Hb、FBG、PBG、TC、ALT、AST、GGT 后，血清 TB 与 FT4、FT3均呈正相关（均 P＜0.05）。见表 3。

2.4 不同FT4、FT3水平血清TB的比较 按 FT3、FT4的三分位数分成 3 组，FT3：Q1 组≤2.95pg/ml，Q2 组＞2.95～3.28pg/ml，Q3 组＞3.28pg/ml；FT4：Q1 组≤8.60ng/L，Q2 组＞8.60～9.80ng/L，Q3 组＞9.80ng/L，血清 TB 随 FT3、FT4水平升高均呈上升趋势（均P＜0.05）。见表4。

3 讨论

本研究通过对1 296例住院甲状腺功能正常的2型糖尿病患者回顾性分析发现，血清FT4和FT3均与TB水平呈正相关。相较于甲状腺激素处于正常高值者，FT4和FT3偏低的2型糖尿病患者TB可分别下降13.7%和12.2%，相关研究国内未见报道。Deetman等[11]通过对甲状腺功能正常的74例荷兰2型糖尿病患者和82例非糖尿病对照人群的分析发现，2型糖尿病患者低FT4与TB水平降低有关，与TSH无关，而非糖尿病对照库尔特公司）。则未发现类似关系，本研究结果与之一致。但在该研究中并未报告FT3与血清TB的关系。众所周知，在生理状态下FT3活性明显强于FT4。而在一些研究中也发现，FT4、FT3与代谢异常及糖尿病相关并发症的关系也并不完全一致[12-13]。因此在本研究中也同时分析了FT3与血清TB之间的关系。

表1 不同血清TB水平2型糖尿病患者临床资料和生化指标的比较

表2 血清TB与各临床指标的相关性分析

表3 血清F4、FT3与TB的多元线性回归分析

血清TB水平与诸多因素关系密切。王茹等[14]对979例住院2型糖尿病患者研究显示，正常范围内血清直接胆红素是血脂异常的独立保护因素。一项对高血压人群的研究发现，随着个体BMI增加，TB水平呈下降趋势[15]。其它可能相关的因素尚包括吸烟[16]、糖尿病病程[17]、Hb[18]及患者年龄[19]等。在单因素相关分析中，笔者也发现血清TB水平与患者年龄、病程、血压、Hb等相关，这与既往研究相一致。同时也发现其与同属于肝功能指标的转氨酶之间关系密切。在本研究中发现TB与FBG及PBG均呈正相关，与HbA1C无关。既往有研究显示2型糖尿病患者HbA1C与TB呈负相关[19]。但也有研究未发现HbA1C及FBG与TB存在线性相关[11，20]。冯静等[21]报道HbA1C和空腹血糖仅在合并视网膜病变的2型糖尿病患者中与TB呈负相关，但在无并发症患者中未发现类似关系。考虑不同的研究所针对的研究对象不同，本研究中仅纳入甲状腺功能正常的2型糖尿病患者。而相比于其它指标，血糖又更容易受到饮食，药物乃至胰岛功能的影响，这就可能造成TB和血糖之间的关系在不同研究中呈现出不一致性。从HbA1C生成过程看，氧化应激可增强葡萄糖自身氧化成为二羰基中间体，同时也可促进脂质氧化产生丙二醛，进而促进血红蛋白糖基化过程[22]。TB作为抗氧化剂就有可能影响血红蛋白糖基化，从而使HAb1C、血浆葡萄糖与TB之间的关系并不完全一致。但重要的是，在校正上述诸多可能影响TB水平的因素后，FT4及FT3与TB的相关性仍然都存在，即这些已知的因素没有显著影响2型糖尿病患者甲状腺功能与TB之间的关系。

表4 不同血清FT4、FT3水平与TB水平的比较

2型糖尿病患者血清TB在正常的甲状腺功能范围内随甲状腺激素变化的确切机制不明。甲状腺功能亢进状态下病理性甲状腺激素升高可引起肝细胞变性，缺氧和胆汁淤积等从而引起TB升高。但本研究纳入的均是甲状腺功能正常的糖尿病患者，因此无法通过上述机制解释甲状腺激素和TB之间的关系。在生理情况下，体内血红素在血红素氧化酶（HO-1）的催化下转化为胆绿素，然后进一步还原为间接TB，是TB生成的关键酶[23]。体外研究发现，FT3可以诱导体内HO-1的表达[24]，从理论上推测FT3可由此增加TB的生成。而也有研究发现，在新诊断的2型糖尿病患者中循环HO-1水平明显升高，并与空腹血糖存在显著正相关[25]。这提示高糖与甲状腺激素存在共同的通路对TB生成代谢产生影响。因此，推测高糖背景下相对升高的甲状腺激素更容易促进TB的生成。其次，进入肝细胞的间接TB在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-GT）作用下成为结合TB，使其亲水性增加而利于排泄。Chen等[26]研究显示，甲状腺激素，尤其是T4可抑制UDP-GT的活性，从而减少TB排泄。甲状腺激素通过上述两条途径，最终升高血清TB水平。

本研究尚存在一些不足之处。尽管现有的基础研究结果并不支持TB能对垂体-甲状腺轴产生影响[27]，但作为一项回顾性横断面研究，仍是不能明确甲状腺激素与TB之间的因果关系。其次，这是一项单中心、面向住院2型糖尿病患者的研究，人群的代表性有限。第三，仍存在其它可能影响TB的因素。例如，研究发现正常低限的甲状腺功能可能升高TC和TG[8]，这就有可能增加这类糖尿病患者使用他汀的机会，而研究发现他汀可影响体内TB水平[28-29]，但在本研究中未对其作校正。第四，本文仅纳入2型糖尿病患者，并未对正常人群的甲状腺功能和TB水平进行同步对比分析，因此，要更全面了解正常范围内的甲状腺激素与TB之间的关系，以及是否能对糖尿病并发症产生影响，尚需进一步大样本、前瞻性的研究来阐明。

总之，本研究显示甲状腺功能正常的2型糖尿病患者，随着血清FT4、FT3水平的升高，TB水平伴随升高。这为进一步探讨甲状腺激素对糖尿病并发症的影响机制研究提供了一种可能性。