运动预适应心肌保护作用和细胞自噬

陈虹升 岳晓雯 彭峰林

摘  要：为了探讨运动预适应心肌保护作用与细胞自噬之间的关系，本文从运动预适应的心肌保护作用及其机制、运动预适应和心肌自噬调控这两大方面进行梳理和论述，最后得出结论：运动预适应诱导心肌细胞的适应性保护，这种保护可能与很多因素有关，与此同时，适度水平的自噬对于心肌细胞来说也是一种内源性细胞保护机制，可以对机体心肌缺血再灌注损伤产生保护作用。

关键词：运动预适应  心肌保护作用  细胞自噬

中图分类号：G804.2                               文献标识码：A                       文章编号：2095-2813（2020）05（b）-0020-03

Abstract： In order to explore the relationship between myocardial protection and autophagy，this paper reviews and discusses the two aspects of Myocardial protective effect of exercise preconditioning and its mechanism，exercise preconditioning and regulation of autophagy. Finally，it concludes that exercise preconditioning can induce autophagy of myocardial cells through relative ischemia and hypoxia，and the moderate level of autophagy can protect the myocardial ischemia-reperfusion injury.

Key Words： Exercise preconditioning; Myocardial protection; Autophagy

心肌细胞是终末分化的细胞，具有极为有限的再生能力，因此，在个体的整个生命周期中保存成熟的心肌细胞对健康的生活有很大的帮助。运动预适应（exercise preconditioning，EP）是缺血预适应（ischemic preconditioning，IP）的一种，通过短时间内反复间歇性大强度的有氧运动训练，激发机体免疫系统应激机制，诱导机体产生内源性保护物质，提高心肌对缺氧缺血损伤的耐受能力，从而对机体心肌起保护作用[1]。

运动预适应心肌保护作用的机制十分复杂，研究发现，自噬调控可能参与了运动预适应的心肌保护效应[2]。细胞自噬（autophagy）广泛存在于真核细胞中，作为细胞内的一种自主性降解方式，对心肌细胞起一定程度的保护作用[3]。本文对运动预适应心肌保护作用与细胞自噬之间的关系进行讨论，以期为临床上运动训练治疗和预防自噬有关的心脏疾病提供理论依据。

1  運动预适应的心肌保护作用

1.1 运动预适应对心肌产生保护的相关研究

运动预适应对心肌的保护作用主要体现在减小缺血再灌注后心肌梗死面积、抑制心肌细胞凋亡、促进心肌舒张收缩功能恢复、降低心肌心律失常、防止心肌顿抑、减缓缺血心肌细胞结构损伤等方面[4]。

运动预适应减小缺血再灌注后心肌梗死面积。Yamashita等研究发现，提前给予缺血预处理的大鼠心肌梗死面积显著减小[5]。与此同时，Domenech等发现，运动组缺血再灌注时冠状动脉闭塞前即刻运动可使梗死面积减少78%，冠状动脉闭塞前24h运动可使梗死面积减少46%[6]。

运动预适应抑制心肌细胞凋亡。有研究者发现，运动预适应使大鼠力竭运动时间延长，运动组大鼠相较于安静组心肌细胞凋亡和损伤情况减轻[7]。

1.2 运动预适应对心肌细胞产生保护作用的机制

运动预适应的机制与运动诱导心肌细胞产生的适应性保护两者关系密切，这种适应性心肌细胞保护可能与心肌细胞凋亡的抑制、抗氧化酶活性提高、心肌肌浆网Ca2+-ATP酶活性提高、心肌内质网应激蛋白表达改变、一氧化氮的作用，以及降低心肌凋亡基因表达和心肌ATP敏感钾通道开放、热休克蛋白产生、运动训练引起机体肾上腺素受体的介导、细胞信号转导通路及其分子机制和一些递质产生的保护性效应等因素有关[4，8]。

1.2.1 运动预适应抑制心肌细胞凋亡

作为心肌组织损伤的主要原因，心肌缺血再灌注时导致的心肌细胞凋亡主要是因为血细胞之间的相互作用。Domenech和Hoshida等研究表明，在运动预适应早期和延迟保护时相，心肌细胞凋亡的情况出现显著的抑制和减少[5，6]。

1.2.2 运动预适应提高抗氧化酶活性

急性运动过程中氧化应激的程度取决于活性氧产生与清除之间的平衡。运动过程中，大量活性氧的产生通过直接和间接两方面对心肌细胞造成损伤，而运动预适应通过提高心肌抗氧化酶含量的方式，提高心脏的抗氧化能力[9]。

1.2.3 运动预适应改善线粒体功能

在运动预适应保护机制中，有学者指出，运动预适应通过激活心肌细胞缺血再灌注时线粒体的KATP通道可以减轻Ca2+的超载，进而改善线粒体的功能，从而对心肌细胞产生保护作用[10]。

1.2.4 运动预适应引起心肌内质网应激蛋白表达改变

内质网在调控蛋白质折叠方面发挥着重要作用。Martindale等发现心肌缺血再灌注会激活那些未折叠或者错误折叠的蛋白，通过解离的方式激活活化转录因子6（Activating transcription factor 6，ATF 6）诱导ERAD表达，抑制缺血再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡[11]。

1.2.5 一氧化氮对心肌细胞的保护作用

一氧化氮可通过活性氧激活蛋白激酶C，进而激活酪氨酸激酶的Src家族，使诱导型mRNA和蛋白表达上调，于此同时，上调其他心脏保护性蛋白，提高心肌对缺氧缺血的耐受能力[8]。

2  运动预适应和心肌自噬调控

运动预适应对心肌产生保护作用的同时，心肌细胞自噬在其中扮演着很重要的角色。细胞自噬是真核细胞利用溶酶体对细胞器及蛋白质进行降解的生物学过程，维持正常的心脏功能[12，13]。细胞自噬是细胞内能量的来源，同时能维持能量代谢和细胞稳态、应对应激改变、清除无用或病理改变的细胞[14]。适度水平的自噬作为一种内源性细胞保护机制，可以对心肌细胞起到保护作用;但自噬不足或过度自噬则会造导致心肌细胞死亡。

2.1 自噬对运动预适应心肌细胞保护作用的正调节

适度水平的细胞自噬可以对心肌细胞起到保护作用。Tam BT等对2月龄的大鼠进行了为期5个月的经常性运动锻炼，发现大鼠心肌的自噬通量并没有提高，但LC3-Ⅱ的储备量却自适应的增加了。这表明长期小强度习惯性的运动可能在不上调心肌细胞自噬通量的情况下提高心肌细胞对自噬的耐受性，从而增强心肌功能[15]。

Huang等发现在缺血预处理心脏的区域，自噬体的数量迅速而显著地增加，并有效减少了心肌梗死面积，他们用Tat-ATG5K130R作为抑制剂抑制自噬，减少了缺血预适应对心脏的保护作用。除此之外，为了延长自噬在心脏保护中的潜在意义，还评估了3种结构无关的心脏保护剂UTP、二氮嗪和雷诺嗪在HL-1细胞中诱导自噬的能力，结果发现这三种药物都能诱导自噬，抑制自噬可消除其对心脏的保护作用[16]。

孙其龙等研究发现，在运动预适应早期心肌保护效应中，细胞自噬参与了运动预适应对运动性心肌损伤的保护作用。早期运动预适应通过缺血缺氧诱导的心肌细胞自噬，参与了力竭所致的心肌损伤的早期保护作用，但其本身并未导致明显的心肌损伤[2]。

Campos JC的研究发现运动诱导的自噬机制改善心力衰竭患者的线粒体生物能量，急性体内自噬通量抑制足以缓解衰竭心脏运动引起的线粒体氧化能力增加。揭示了运动对恢复心力衰竭患者心脏自噬通量的潜在作用，这与线粒体质量控制、生物能量学和心脏功能有关[17]。心肌细胞自噬还能降解某些异常蛋白，产生氨基酸和游离脂肪酸，供以细胞的发育与重建。此外，心肌细胞自噬在降解受损的细胞器和异常蛋白质后能在缺氧的条件下产生ATP，用以维持心肌能量代谢。

2.2 自噬对运动预适应心肌细胞保护作用的负调节

然而，自噬对于运动预适应心肌细胞保护作用并不完全是正面的，适度水平自噬可以产生或增强这种保护作用，但自噬水平过高或不足则可能导致心肌细胞死亡。有研究表明，随着应激强度的增加，自噬反应由自噬转变为凋亡[18]。孟昀晨等研究发现，虽然运动诱导的心肌自噬对心脏起一定的保护作用，但运动强度过大也会引起心肌自噬过度，从而导致心肌受损[19]。Liu等发现超负荷运动通过诱导自噬和细胞凋亡引起心肌损伤，随着运动强度的增加，心肌细胞自噬和凋亡的作用越来越明显，表现为自噬体数目增多，LC3-I I/I和Beclin-1表达水平升高，凋亡细胞增多，Bcl-2/Bax比值降低[20]。Meyer等人认为，在心脏中，自噬主要通过清除蛋白质聚集体和受损的细胞器，保护心脏免受饥荒、过度β-肾上腺素能刺激和缺血的影响，在细胞应激期间作为一种促生存途径发挥作用。然而，随着刺激强度的增加，自噬导致斑块细胞自噬死亡，是有害的[21]。

与此同时，自噬水平的降低同样会导致运动预适应保护作用丧失。有研究者使用渥曼青霉素作为抑制剂减弱了运动预适应诱导的线粒体保护作用，但并未加强运动预适应本身造成的损伤。与此同时，在运动预适应早期保护时相，细胞自噬的抑制导致细胞一型前凋亡表型上升，线粒体保护丧失;在运动预适应的晚期保护时相，反而激活了凋亡性自噬，使心肌保护丧失[22]。

3  小结与展望

综上所述，运动预适应诱导心肌细胞产生适应性保护，其机制与很多因素有关，与此同时，适度水平的自噬对于心肌细胞来说也是一种内源性細胞保护机制，可以对机体心肌缺血再灌注损伤产生保护作用。因此，当自噬介导运动预适应对心肌细胞来说，是否还有保护作用，如果是，那么自噬介导的运动预适应又是通过哪种或是哪些因素对于心肌细胞起到保护作用的。对以上问题的深入研究与探讨，可以更加了解自噬介导的运动预适应调控心肌细胞的机制，为临床上运动训练治疗和预防自噬有关的心脏疾病提供理论依据。

参考文献

[1] Quindry John C，Hamilton Karyn L.Exercise and cardiac preconditioning against ischemia reperfusion injury[J].Current cardiology reviews，2013，9（3）：220.

[2] 孙其龙，潘珊珊，黄悦，等.运动预适应通过间歇性缺血缺氧诱导细胞自噬参与早期心肌保护的研究[J].体育科学，2018，38（7）：25-32，49.

[3] 李冬，刘秀华，史大卓.细胞自噬与心血管疾病[J].国际病理科学与临床杂志，2013，33（5）：431-436.