小柴胡汤联合经导管动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的有效性与安全性的系统评价Δ

张雯雯，蒋吟啸，杨 丹，胡启超，文建霞，郭耀光，曾进浩，李浩田，马 骁#

(1.成都中医药大学药学院，中药材标准化教育部重点实验室，四川 成都 611137； 2.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075； 3.解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039)

肝癌是我国高发性恶性肿瘤，其发病率在女性恶性肿瘤中居前5位，而在男性恶性肿瘤中已居前3位，每年约有11万人死于肝癌。原发性肝癌发病迅速且隐匿，在早期并无临床症状，发现症状时多已属于中晚期，容易发生转移，是预后较差的恶性肿瘤之一[1]。近年来，原发性肝癌的发病率有明显升高趋势，已严重威胁人们的生命健康。目前，经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治疗肝癌的首选方法，也是治疗原发性肝癌最有效的方法。但部分研究报道提示，TACE无法完全阻断肿瘤在整体微环境的血液供给，反而会导致肝门静脉代偿性地增强对肿瘤细胞的血液供应，因此，TACE针对原发性肝癌的治疗仍具有一定局限性。此外，多次的TACE治疗也会导致肝功能的迅速恶化[2-3]。小柴胡汤作为中医和解方剂中的代表方剂，具有和解少阳的功效，被广泛用于肝脏疾病的治疗。小柴胡汤由柴胡、黄芩、人参、炙甘草、半夏、生姜及大枣7味中药组成，方中柴胡苦辛微寒，透达、清解少阳之邪气，疏利少阳经气之郁滞，入肝胆经，故用为君药；黄芩苦寒，清泄少阳之蕴热，作为臣药，与柴胡相配，外散内清，和解少阳；其余诸药合用，以祛邪为主，兼顾正气，以治少阳为主，兼和胃气[4-6]。目前已有的临床研究结果显示，小柴胡汤联合放疗、化疗治疗原发性肝癌，患者各项指标改善情况均优于单用放疗、化疗者。目前，临床上已有小柴胡汤联合TACE用于原发性肝癌患者的随机对照研究，但无相关研究去系统评价其有效性与安全性。因此，本研究通过荟萃分析(Meta分析)方法，对小柴胡汤联合TACE的有效性与安全性进行系统评价，为临床研究提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床随机对照试验。

1.1.2 研究对象：经B超、CT或磁共振成像以及实验室检查等，符合原发性肝癌的诊断标准。

1.1.3 干预措施：研究组患者采用小柴胡汤联合TACE治疗；对照组患者单纯采用TACE治疗。

1.1.4 结局指标：总有效率；肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)；肝癌组织中耐药基因P糖蛋白(P-gp)阳性表达率；生活质量提高率，采用国际通用的卡氏评分(Karnofsky score，KPS)评估治疗前后的生活质量，以治疗后KPS评分的提高作为生活质量提高率的评价指标；血清甲胎蛋白(AFP)；安全性。

1.1.5 排除标准：不属于临床随机对照研究(如综述、动物对照实验等)；重复数据发表的相似文献；结局指标不完整、不严谨、不规范及相关实验数据不明确等文献；所选病例不为原发性肝癌患者的文献；研究组不为小柴胡汤联合TACE治疗，对照组不为单用TACE治疗的文献。

1.2 文献检索策略

检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、the Cochrane Library及Embase等数据库从建库至2019年9月的所有相关文献。根据PICOS原则，在搜索时将研究课题分为“P：原发性肝癌”“I：小柴胡汤+TACE”“C：TACE”“O：生活质量总有效率、肝癌相关指标、肝功能和肿瘤相关指标”和“S：随机对照试验”；以“小柴胡汤”“TACE”和“原发性肝癌”为主题词联合检索上述中英文数据库，根据标题、摘要及关键词初步筛选检索文献，并根据结局指标进行最终筛选，完成文献收集。

1.3 数据提取与方法学质量评价

将纳入文献进行数据整理，按照Cochrane系统工作手册的相关标准，严格筛选具体数据，得到最后的可利用文献，并根据给药时间、小柴胡汤方剂中具体中药成分、剂量和相关结局指标进行最大化信息提取。依照Cochrane协作网的相关随机对照试验质量评估标准，从随机方法、受试者和干预者双盲、结局评估盲法、分配隐藏、结果数据完整性、选择性报告及其他偏倚7个方面对纳入文献进行方法学质量评价，确定文献的真实性与可靠性。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对数据进行统计分析，二分类变量采用相对危险度(RR)表示，连续性变量采用平均差(MD)表示，计算95%置信区间(CI)。数据合并后，若各研究间无明显异质性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在明显异质性(P≤0.10，I2≥50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

共检索出37篇相关文献，排除重复检索文献、重复数据发表文献等后，剩余16篇；排除2篇不相干研究及4篇综述，剩余15篇文献进行全文阅读；按照纳入标准及结局指标的完整性等排除6篇，最终纳入9篇文献[7-15]进行后续研究。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的9篇文献[7-15]共涉及870例患者，其中研究组患者441例，对照组患者429例；单组样本量最大为150例，最小为22例；所有文献均明确指出符合中国原发性肝癌诊断标准；疗程为2周至21个月。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

纳入的9篇文献[7-15]中，8篇[7-8，10-15]提及随机分组(其中3篇[10-11，13]具体提及使用随机数字表法分组，剩余5篇[7-8，12，14-15]未明确指出)，1篇[9]分组方式不恰当；所有文献均未提及是否使用随机化隐藏和盲法；7篇文献[7-13]的结果数据完整；所有文献均无选择性报告研究结果；其他风险方面，1篇文献[9]有风险偏倚，4篇文献[8，10，14-15]无偏倚，剩余4篇文献[7，11-13]未具体提及是否有风险偏倚。纳入文献的方法学质量评价见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：6篇文献[7-12]报告了总有效率，根据疗程的不同，分为≤1个月、>1个月进行亚组分析。2个亚组各研究间均无明显异质性(P=0.64，I2=0%；P=0.12，I2=53%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的总有效率明显高于对照组(≤1个月：RR=1.47，95%CI=1.21～1.79，P=0.000 1；>1个月：RR=2.01，95%CI=1.46～2.75，P<0.000 1)，差异有统计学意义，见图3。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献的方法学质量评价

2.4.2 肝功能指标：2篇文献[10，15]报告了肝功能指标水平，其疗程分别为28、7 d。(1)ALT。各研究间有显著异质性(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组的ALT水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-27.34，95%CI=-50.63～-4.04，P=0.02)，见图4。(2)AST。各研究间有显著异质性(P<0.000 1，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组患者的AST水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-29.41，95%CI=-48.36～-10.45，P=0.002)，见图4。(3)TBIL。各研究间无显著异质性(P=0.09，I2=66%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，两组患者TBIL水平的差异无统计学意义(MD=-2.71，95%CI=-5.72～0.31，P=0.08)，见图4。

2.4.3 P-gp阳性表达率：2篇文献[8-9]报告了P-gp阳性表达率，各研究间有显著异质性(P=0.56，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组患者的P-gp阳性表达率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.61，95%CI=0.44～0.86，P=0.005)，见图5。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图

图4 两组患者肝功能指标水平比较的Meta分析森林图

图5 两组患者P-gp阳性表达率比较的Meta分析森林图

图6 两组患者生活质量提高率比较的Meta分析森林图

2.4.4 生活质量提高率：2篇文献[7，11]报告了生活质量提高率，各研究间无显著异质性(P=0.63，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组患者的生活质量提高率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.93，95%CI=1.43～2.61，P<0.000 1)，见图6。

2.4.5 AFP：4篇文献[10-13]报告了血清AFP，根据对AFP报道类型的不同，分为AFP含量、AFP降低率进行亚组分析。2个亚组各研究间均无显著异质性(P=1，I2=0%；P=0.83，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，两组患者血清AFP含量的差异无统计学意义(MD=-8.54，95%CI=65.44～48.36，P=0.77)；研究组患者血清AFP降低率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.29，95%CI=1.02～1.63，P=0.03)，见图7。

图7 两组患者血清AFP比较的Meta分析森林图

2.4.6 安全性：仅3篇文献[7，10，14]提及不良反应，其余文献均未明确提及。结果显示，患者的TACE术后不良反应主要有恶寒发热、呕吐、右胁疼痛、少食烦渴及倦怠乏力等；研究组患者服用小柴胡汤后上述症状得到改善，但服用小柴胡汤期间并无不良反应，对肝功能、肾功能及尿常规等检查均无影响。

3 讨论

我国是肝癌大国，由2015年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的《全球癌症报告》可知，每年全球约有75.1万人死于肝癌，而我国所占比例>50%[16]。近年来，原发性肝癌的发病率和死亡率逐年升高，已成为我国常见且非常具有威胁性的恶性肿瘤之一。肝癌一直威胁着人们的生命安全，其原因主要为：(1)原发性肝癌起病隐匿，大多数患者到中后期才被检查出，已错失最佳治疗方案；(2)肿瘤细胞对临床上抗肿瘤药的耐药性很高，导致治疗失败率高达90%[17-20]。

中医药在肝病治疗方面展现出了独特优势。多篇文献报道，中医药与西医治疗的联合应用在一定程度上提高了预防性肝癌患者的生活质量，改善了术后不良反应，提高了患者的免疫功能[21]。本研究中的小柴胡汤为和解方剂，主治伤寒少阳证及热入血室。近年来的研究结果发现，小柴胡汤能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，对肝癌术后、放化疗的并发症都有防治作用，也能用于肝硬化的治疗[4-6]。

本研究结果表明，与单纯使用TACE比较，小柴胡汤联合TACE可显著改善原发性肝癌患者的肝功能，有效降低ALT、AST水平，抑制肝癌组织中耐药基因P-gp的表达，提高治疗成功率，显著提高血清AFP降低率，显著改善患者的生活质量；同时，患者的不良反应得到显著改善。提示小柴胡汤对肝病的治疗前景较为广泛，安全性与有效性得到验证。

但是，本研究具有一定的局限性。首先，纳入文献均未提及是否使用随机化隐藏和盲法，也很少提及具体的随机化方法，且1篇文献有一定程度上的风险偏倚；其次，纳入文献的研究数据较少，对小柴胡汤的具体作用机制无明确阐述，对指导临床上小柴胡汤联合TACE治疗所提供的信息有限。由于本研究纳入文献量少，难以对纳入的研究进行充分的发表偏倚评估。因此，在小柴胡汤联合TACE的后续临床研究中，应给予肝功能、AFP及耐药基因的表达等多项指标更多关注度，为后续临床应用提供最大限度的指导。

综上所述，基于本研究结果，小柴胡汤联合TACE治疗原发性肝癌疗效显著，可显著改善患者的肝功能、抑制肿瘤组织耐药基因的表达、提高生活质量、提高AFP降低率，并能改善TACE术后不良反应。