感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染有效性与安全性的系统评价与Meta分析

金金 吕健 王志飞 谢雁鸣 孙梦华

摘要 評价感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染的疗效和安全性。本研究系统检索了中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普资讯中文科技期刊数据库（VIP）、Medline、EMbase、Cochrane Library、Web of Science，收集感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染的随机对照试验，检索时间为该数据库建库至2019年5月，采用RenMan5.3软件进行Meta分析。结局的效应指标采用相对危险度（RR）或均数差（MD），均以95%可信区间表示。本研究共纳入7项随机对照试验，涉及1 633例患者。Meta分析结果显示：在常规治疗的基础上，感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染临床总有效率优于利巴韦林[RR=1.16，95%CI=（1.12，1.21），P<0.000 01];单用感咳双清胶囊临床总有效率优于单用利巴韦林[RR=1.18，95%CI=（1.01，1.37），P=0.04];在治疗伴发热患者的疾病有效率上，感咳双清胶囊联合常规治疗疗效优于利巴韦林联合常规治疗[RR=1.16，95%CI=（1.07，1.26），P=0.000 5];感咳双清胶囊联合常规治疗在缩短鼻塞持续时间[MD=-0.80，95%CI=（-0.91，-0.69），P<0.000 01]与疾病总病程[MD=-1.23，95%CI=（-1.58，-0.88），P<0.000 01]疗效均优于利巴韦林联合常规治疗。感咳双清胶囊在治疗急性上呼吸道感染过程中不良反应轻微。综上所述，在常规治疗的基础上，感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染总体疗效优于利巴韦林。但上述结论尚需更多高质量的研究进行验证。

关键词 感咳双清胶囊;利巴韦林;常规治疗;急性上呼吸道感染;有效性;系统评价;Meta分析;随机对照试验

Effectiveness and Safety of Ganke Shuangqing Capsule for Acute Upper Respiratory Tract Infection：A Systematic Review and Meta-analysis

JIN Jin1，2， LYU Jian1， WANG Zhifei1， XIE Yanming1， SUN Menghua1

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China; 2 Wangjing Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100102， China）

Abstract To systematically review the efficacy and safety of Ganke Shuangqing Capsules for acute upper respiratory tract infections. Articles published before May 2019 were searched from CNKI， WanFang， VIP， CBM， MEDLINE， EmBase， Cochrane library， Web of Science. These articles were randomize controlled trials（RCTs）which took Ganke Shuangqing Capsules as the main intervention measure. Articles data were analyzed by RenMan5.3 software. Analyzed outcomes were shown as relative risk（RR）or mean difference（MD）and its 95% confidence interval（CI）. 7 RCTs involving 1 633 patients were included totally. Meta-analysis showed that Ganke Shuangqing Capsules improved clinical effectiveness in acute upper respiratory tract infection [RR=1.16， 95%CI=（1.12， 1.21）， P<0.000 01] on the basis of usual care when compared with ribavirin plus usual care. The clinical total effective rate of Ganke Shuangqing Capsule alone was better than ribavirin alone [RR=1.18， 95% CI=（1.01， 1.37）， P=0.04]; In the aspect of the people with fever′s effectiveness， the difference between Ganke Shuangqing Capsules plus usual care compared with ribavirin plus usual care had statistically significant difference [RR=1.16， 95%CI=（1.07， 1.26）， P=0.000 5]. It was also statistically significant in the aspects of shorting during of stuffy running nose [MD=-0.80， 95%CI=（-0.91，-0.69）， P<0.000 01] and the course duration [MD=-1.23， 95%CI=（-1.58，-0.88）， P<0.000 01]. Ganke Shuangqing Capsule had mild side effects during the treatment of acute upper respiratory tract infection. In a word， the whole effectiveness of Ganke Shuangqing Capsules for acute upper respiratory tract infections was better than ribavirin. However， this conclusion needs more high quality study to confirm.

Keywords Ganke Shuangqing Capsule; Ribavirin; Conventional treatment; Acute upper respiratory tract infections; Effectiveness; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial

中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.005

急性上呼吸道感染（Acute Upper Respiratory Tract Infections，AURTIs）多由病毒和细菌感染引起，轻者表现为鼻塞、流涕、发热等上呼吸道感染症状;若不及时治疗，可诱发支气管炎、肺炎等下呼吸道感染甚至全身各个系统的感染性疾病，严重者可引起死亡[1]。现代医学治疗AURTIs主要是对症疗法，普通感冒不予抗生素治疗，仅在并发细菌感染时才适当给予敏感抗生素。然而，临床医师常仅仅根据临床经验使用抗菌药物[2]，导致抗病毒和抗生素药物滥用，患者对抗菌药物的耐药性增加，从而使这些药物的临床疗效受到限制[3-4]。目前，越来越多的研究报告了中药治疗AURTIs有效[5-7]。感咳双清胶囊（原名双舒胶囊、黄心胶囊）作为第一种被阐明分子机制的抗病毒中药，已有系统评价显示其治疗急性上呼吸道感染总体疗效优于利巴韦林，且安全性较好[8]。本研究在前期研究的基础上，进一步为感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染的有效性与安全性提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

文献来源：计算机检索中文数据库：中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普资讯中文科技期刊数据库（VIP）;英文数据库：Medline、Cochrane Library、Web of Science。检索时间均为该数据库建库到2019年5月。

检索词：为保证检索文献的全面性，中文检索词采用“感咳双清胶囊”“感咳双清”“双舒胶囊”“双舒”“黄心胶囊”“黄心”“黄心分散片”;英文检索词采用“ganke shuangqing capsule”“ganke shuangqing”“shuang shu capsule”“shuang shu”“huang xin capsule”“huang xin”“huang xin dispersible tablet”。

以CNKI和PubMed为例，CNKI检索策略：#1 感咳双清胶囊;#2 感咳双清;#3 双舒胶囊;#4 双舒;#5 黄心胶囊、#6 黄心、#7 黄心分散片、#8#1 OR#2 OR#3 OR#4 OR#5 OR#6 OR#7。PubMed检索策略：#1 ganke shuangqing capsule;#2 ganke shuangqing;#3 shuang shu capsule;#4 shuang shu;#5 huang xin capsule;#6 huang xin;#7 huang xin dispersible tablet;#8#1 OR#2 OR#3 OR#4 OR#5 OR#6 OR#7。

1.2 納入标准

1.2.1 研究类型 纳入研究类型为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），语种仅限中、英文。

1.2.2 研究对象 凡符合《内科学》第8版[9]诊断标准的AURTIs患者，年龄、性别、种族不限。

1.2.3 干预措施 观察组的干预措施为感咳双清胶囊、感咳双清胶囊联合常规治疗;对照组干预措施为利巴韦林、利巴韦林联合常规治疗。其中常规治疗包括抗感染、退热、止咳等对症治疗措施。

1.2.4 结局指标 主要结局指标为临床总有效率（须提供判定标准）。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总人数×100%;次要结局指标为伴发热患者疾病有效率、鼻塞流涕持续时间、总病程。安全性指标为药物不良反应。

以下几种情况的文献将排除：1）无法获取全文者。2）数据有严重错误者。3）重复发表或数据重复的研究（前者保留第一篇，后者保留数据最全的一篇）。

1.3 排除标准

以下文献将被排除：1）无法获取全文者。2）数据有严重错误者。3）重复发表或数据重复的研究（前者保留第一篇，后者保留数据最全的一篇）。

1.4 评价方法

1.4.1 文献筛选 由2位研究者独立根据文献筛选标准筛选文献，并相互核对结果，如遇分歧，则通过讨论或交由第三方研究者评定。首先采用EndnoteX9软件进行文献管理、查重，并将获得的文献通过阅读标题、摘要进行初筛，排除明显不符合筛选标准的文献;其次，通过阅读全文进行复筛，确定最终纳入的文献。

1.4.2 文献数据提取 将确定纳入的文献按照自行设计的资料提取表进行资料提取，内容包括：1）纳入研究的一般资料，包括题目、作者、发表时间。2）纳入研究的特征，包括样本量、各组例数、干预措施、对照措施、疗程、疗效指标和安全性指标等。如有必要，对有缺失的相关数据与原作者联系。

1.4.3 文献方法学质量评价 2名研究者依据Cochrane评价手册[10]对RCT的偏倚风险评估工具进行纳入研究的质量评价，即对纳入研究的随机分配方法、分配方案的隐藏、盲法的实施、试验数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚等方面做出“是”（低偏倚风险）、“否”（高偏倚风险）或“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的评价，当意见不一致时，通过讨论或交由第三位研究者评定，直到达成共识。

1.5 数据分析

统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件。二分类变量采用相对危险比（Relative Risk，RR）、连续变量资料采用均数差（Mean Difference，MD）为疗效分析统计量。P≤为疗效分认为差异有有统计学意义。以上效应量均以95%可信区间（Confidence Interval，CI）表示。首先对纳入的文献进行异质性分析，应用χ2检验进行异质性检验，若P>0.1，I2≤50%时，说明各组之间统计学同质性好，可采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%时，说明各组间存在统计学异质性，使用随机效应模型进行Meta分析。若各研究结果间异质性过大，则进行描述性分析。根据受试者所患疾病种类或治疗措施进行亚组分析。若结局指标所纳入的文献≥10篇，采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检出相关文献165篇，经逐层筛选后，最终纳入7篇文献，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入7项[11-17]研究，包括1 633例急性呼吸道感染患者。纳入研究的特征表见表1。所有研究均在国内进行，其中6项[11-12，14-17]研究观察组为感咳双清胶囊联合常规治疗，1项[13]研究的观察组为单用感咳双清胶囊。在纳入的文献中，有1项[11]研究未提及明确的纳入、排除标准。纳入研究的最小样本量为92例，最大为416例。仅有1项[17]研究进行了样本量的估算，但未提及具体计算过程。纳入研究质量较低。

根据观察组和对照组干预措施的不同，可分为以下2种情况：感咳双清胶囊联合常规治疗对比利巴韦林联合常规治疗;感咳双清胶囊对比利巴韦林。治疗时间从3～7 d不等。所有研究均采用了临床总有效率作为疗效评价指标，其余指标包括发热有效率、鼻塞流涕持续时间、总病程持续时间等。有3项[11，15，17]研究报道了不良反应和（或）不良事件。

2.3 纳入研究的质量评价

1项[17]研究提及了恰当的随机分配方法，其余研究仅提及进行了随机分组，但未说明具体做法。所有研究均未报道随机分配方案隐藏。3项[12-14]研究提及了盲法。2项[11，17]研究报告了退出或失访的人数，但均未进行意向性治疗分析。纳入的7项研究的方法学质量表见图2。

2.4 疗效分析

2.4.1 总有效率 纳入的所有研究均报道了临床总有效率，由于各个研究间评定治愈、显效、有效、好转的标准存在较大差異，但对无效的定义较为一致，即呼吸道感染症状、体征及伴随症状无改善或加重。故将治愈、显效、有效（好转）统一视为有效进行Meta分析。以不同的干预措施为因素，分为感咳双清胶囊联合常规治疗与单用感咳双清胶囊进行亚组分析，其中包括6项[11-12，14-17]感咳双清胶囊联合常规治疗的研究和1项[13]单用感咳双清胶囊的研究。

在感咳双清胶囊联合常规治疗急性上呼吸道感染的研究中，检验结果显示研究间无统计学异质性（P=0.79，I2=0），故采用固定效应模型进行Meta分析。见图3。结果显示，2组间差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI=（1.12，1.21），P<0.000 01]，说明在常规治疗的基础上，感咳双清胶囊联合常规治疗的总体有效率优于利巴韦林联合常规治疗。有1项研究[21]报告了感咳双清胶囊对照利巴韦林，2组比较差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI=（1.01，1.37），P=0.04]，说明感咳双清胶囊总体有效率优于利巴韦林。

2.4.2 伴发热患者疾病有效率 共有2项[11，17]研究报告了干预措施对发热有效率的情况。异质性检验结果显示，2组间无统计学异质性（P=0.38，I2=0），故采用固定效应模型进行Meta分析。见图4。结果显示，观察组与对照组比较差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI=（1.07，1.26），P=0.000 5]，说明在临床常规治疗的基础上加用感咳双清胶囊能够有效提高伴发热患者疾病有效率。

2.4.3 流涕持续时间 有1项[14]研究报道了流涕持续时间。结果显示，观察组与对照组的差异有统计学意义[MD=-0.80，95%CI=（-0.91，-0.69），P<0.000 01]。说明感咳双清胶囊联合常规治疗相比于利巴韦林联合常规治疗，可缩短流涕持续时间。

2.4.4 总病程 有1项[11]研究报到了总病程。结果显示，观察组与对照组的差异有统计学意义[MD=-1.23，95%CI=（-1.58，-0.88），P<0.000 01]。说明在常规治疗的基础上，感咳双清胶囊相比于利巴韦林，可缩短患者的病程持续时间。

2.5 安全性评价

共有3项[11，15，17]研究报道了在治疗过程中是否发生了不良反应。1项[15]研究的感咳双清胶囊组出现了1例呕吐，对照组利巴韦林组则出现了2例呕吐、3例纳差;1项[17]研究感咳双清胶囊组未出现不良反应，对照组则出现2例口干、口腔溃疡;1项[11]研究感咳双组没有观察到不良反应，利巴韦林组有12例患者出现恶心，其中2例伴有呕吐。其余研究均未报道服用感咳双清胶囊后是否出现了明显不良反应。

3 讨论

3.1 感咳双清胶囊治疗呼吸道感染的有效性与安全性

本研究纳入了7项研究，纳入研究的治疗措施包括感咳双清胶囊联合常规治疗或单用感咳双清胶囊，对照措施则包括利巴韦林联合常规治疗或单用利巴韦林。研究结果的有效性显示：观察组临床总有效率明显优于对照组，2组差异有统计学意义，表明在常规治疗的基础上，加用感咳双清胶囊治疗急性上呼吸道感染疗效均优于单用利巴韦林。有研究表明，感咳双清胶囊对腺病毒3型（Adv3）、7型（Adv7）、呼吸道合胞病毒（RSV）以及流感病活性等均有抑制作用[18-19]，对于临床常见的革兰氏阳性菌、阴性菌也有一定的抗菌作用[20]。在缩短发热时间上，感咳双清胶囊联合常规治疗与对照组比较，差异无统计学意义，故尚不能得出感咳双清胶囊联合常规治疗对缩短急性呼吸道感染发热持续时间的疗效优于常规治疗或利巴韦林联合常规治疗的结论。在缩短咳嗽持续时间方面，感咳双清胶囊无论联合常规治疗还是联合沙丁胺醇雾化，其疗效均优于对照组。治疗过程中，感咳双清胶囊的安全性较好，不良反应轻微，在有报道安全性指标的3项研究中，只有1项研究中感咳双清胶囊组出现了1例呕吐，且在胃肠道。

3.2 局限性

评价干预措施的疗效不仅需要严密的试验设计，还需要高质量的方法学辅助，方法学质量低下的试验在一定程度上会放大试验的真实结果[21-22]。然而本次研究纳入的文献方法学质量较低，具体包括：1）随机化包括随机序列的产生和实施两大要素，理想的结果是受试对象不知道该序列[23]。然而，纳入的多数研究仅提及随机二字，并未报道具体实施方案，且所有研究都未报道随机分配方案的隐藏，因此，对随机分组的充分性无法作出判断。2）盲法可以控制临床试验多个阶段的偏倚，是一个重要且独特的方面[24-25]。遗憾的是纳入的研究中仅有3项研究采取了盲法，故纳入的研究可能存在着选择性偏倚和实施、测量偏倚。3）由于临床试验本身会不可避免的出现受试者的退出和失访，而完整的报告退出和失访的例数并进行意向性分析是对研究质量的重要保证[26]。然而，仅有2项研究报道了退出和（或）失访情况，但均未进行分析，故在一定程度上可能会影响对结果证据强度的评价。

由于本次研究纳入的文献数量较少，且方法学质量普遍偏低，故存在着一定的局限性：1）納入的研究均为中文文献，可能遗漏了以往其他语种发表的文献，故可能存在着一定的发表偏倚和语言偏倚，影响本次结果的外推性。2）在纳入的文献中，各个研究所使用诊断标准不一致，有少数研究未提及明确的纳入、排除标准，故可能影响对本次研究结果的疗效评价。3）纳入的各个研究治疗疗程不尽相同，从3～7 d不等，由于急性呼吸道感染（尤其是上呼吸道感染）具有一定的自愈性，虽有对照组作为比较，但疗程的不同可能会影响疗效的判定和对结论的分析。4）各个研究采用的疗效评定标准不统一，且均采用了复合指标临床总有效率为主要观察指标，具有一定的主观性，难以得到公认。

3.3 临床指导意义

综上所述，感咳双清胶囊虽在治疗急性上呼吸道感染具有一定的有效性，但由于纳入的研究在数量、质量上的缺陷，从而降低了本次研究的可靠性，故尚需更多高质量的研究证实。因此，本研究提出以下建议：1）提高研究的方法学质量，开展大样本、多中心的随机对照双盲试验，并按照CONSORT标准[27]进行报告，详细描述随机序列的产生和实施，盲法、基线资料的情况等，并如实报道受试者的脱落退出例数，并进行意向性分析。2）采用国际统一的的诊断标准，并设置严格的纳入、排除标准，参照国际最新指南设置合理的疗程，并采用公认、客观的疗效评定指标。

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（2019-12-10收稿 责任编辑：徐颖）

基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1707400）;国家重点研发计划课题（2018YFC1707410）作者简介：金金（1993.04—），女，硕士研究生，研究方向：中西医结合防治肿瘤，E-mail：1587364136qq.com通信作者：王志飞（1979.11—），男，博士，副研究员，博士研究生导师，研究方向：中药上市后再评价，Tel：（010）64093205，E-mail：wzhftcm@163.com;谢雁鸣（1959.11—），女，首席研究员，博士研究生导师，研究方向：中医临床评价，Tel：（010）64093302，E-mail：ktzu2018@163.com