中药灌肠联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎Meta 分析

谭高展 屈银宗 裴畅 冯涛 黄秀玲

（1 湖北中医药大学2018 级硕士研究生 武汉430065；2 湖北省中西医结合医院 武汉430015）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）是一种以持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛以及肠外症状为主要表现的慢性非特异性肠疾病[1]。UC 好发于20～40 岁年轻人，患病率在我国达1.16/10 000[2]，近年来呈逐年上升趋势[3]。目前临床上以美沙拉嗪为代表的5-氨基水杨酸类（5-ASA）药物是治疗UC的一线药物，但是存在疗程较长、疗效欠佳等问题。中药灌肠是临床治疗UC 的常用方法，近年来多项研究显示应用中药灌肠联合美沙拉嗪治疗UC 疗效显著。虽然之前吴驻林等[4]报道了相关的Meta 分析，但是其研究侧重于对C 反应蛋白（CRP）等炎性指标的分析，且具有无法解释的异质性等不足之处。本次研究严格按照循证医学要求，对中药灌肠联合美沙拉嗪治疗UC 进行Meta 分析，为中药灌肠联合美沙拉嗪治疗治疗UC 提供循证医学支持。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1.1.1 文献检索策略 选择中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of science、The Cochrane library 等数据库。检索时间限定为自建库至2019 年12 月31 日，文献类型限定为核心期刊。根据PICOS 原则进行检索，由于中文文献收录不规范，中文检索主题词为“溃疡性结肠炎、中药灌肠、美沙拉嗪”；英文检索主题词为“Ulcerative Colitis;Traditional Chinese Medicine enema：Mesalazine;Randomized controlled trails（RCTs）”。结合主题词和自由词进行检索。

1.1.2 文献纳入标准 （1）研究对象：参考权威公认的标准，明确诊断为溃疡性结肠炎的患者，年龄、性别、病程、病情、中医证型、样本量等不作限制。（2）干预措施：治疗组使用美沙拉嗪口服联合中药灌肠治疗，对照组单用美沙拉嗪口服治疗，对于两组治疗疗程、药物使用频次、药物剂量等不作限制，但治疗组和对照组使用美沙拉嗪的剂量、频次、疗程等需一致，其余基础干预措施两组必须保持一致。（3）研究类型：发表在核心期刊上的文献，且需为随机对照试验，无论是否使用盲法或分配隐藏。（4）主要观察指标：综合临床疗效、肠镜疗效、不良反应。

1.1.3 文献排除标准 （1）溃疡性结肠炎诊断不明确或非溃疡性结肠炎的患者，如克罗恩病、结核性肠病类文献；（2）非随机对照研究或者试验设计存在重大缺陷类文献；（3）动物实验、病例报道、经验总结、综述类文献；（4）重复抄袭，数据不完整，临床疗效、结局指标、疗程不明确等文献；（5）使用中药内服、美沙拉嗪灌肠或联用其他治疗方式如针灸等类文献。

1.2 文献筛选及质量评价 根据文献纳入及排除标准进行文献筛选，采用NoteExpress 软件。首先排除重复文献，再通过阅读题目、摘要及内容等逐次排除不符合文献。此过程需由2 位研究者独立完成，若有分歧则需引入第3 位研究者。根据Cochrane 风险偏倚评估工具[5]对最终纳入的文献进行质量评价。此过程亦由2 名研究者独立完成，若产生分歧，则经讨论后由第三方进行裁决。

1.3 资料提取 使用Excel 表提取最终纳入文献的以下信息：（1）一般情况，包括第一作者、发表时间、基线是否一致、治疗疗程、样本量等；（2）干预措施，包括给药剂量、给药方式、疗程等；（3）研究方法，包括随机方法、是否使用盲法及分配隐藏等；（4）观察指标，包括总体临床有效例数、肠镜下黏膜疗效及不良反应等。此过程由2 名研究者独立完成，并由第3 人核对、备份。

1.4 统计学方法 采用Review Manager5.3 和stata12.0 软件进行Meta 分析。首先对纳入的文献结果进行异质性分析，若异质性较小（P＞0.1，I2＜50%），则使用固定效应模型进行统计分析，反之则使用随机效应模型进行。对于二分类资料，使用比值比（OR）来表示效应量；对于连续性资料，使用均数差（MD）来表示效应量，两者均使用95%置信区间（CI）。若研究结果具有异质性，则采用亚组分析或敏感性分析进行处理。使用漏斗图评判是否存在发表偏倚，并用秩相关检验（Eagger's test）进一步量化评价，若结果存在偏倚，则进行剪补法处理。

2 结果

2.1 文献检索情况 根据检索条件，共检出中文文献454 篇，英文文献未检出。采用NoteExpress 查重去重后剩余文献290 篇；阅读文献题目摘要后初步去除文献224 篇，初步纳入文献66 篇；阅读全文后排除37 篇文献（非随机对照试验5 篇、干预措施不符合者26 篇、文献数据抄袭4 篇、疗程结局指标不明确者2 篇），最终筛选入组29 篇。

2.2 纳入文献基本情况 纳入的29 篇文献[6～34]均为随机对照试验，共纳入了2 272 例患者，其中治疗组1 145 例，对照组1 127 例，疗程为2～24 周，两组患者的年龄、性别、病程等基线资料一致。所纳入研究对照组均口服美沙拉嗪治疗（美沙拉嗪剂量：3 项研究[6～8]为急性期4 g/d，缓解期1.5 g/d；17 项研究[9～15]为4 g/d，8 项研究[26～33]为3 g/d，1 项研究[34]为1.5 g/d），治疗组在对照组基础上联合中药灌肠（1 次/d）。所有研究观察了临床疗效，4 项研究[14，17，24，29]报告了治疗后肠镜疗效，13 项研究[10，14，16～17，19～21，23～24，28～30，34]报告了不良反应。见表1。

表1 纳入文献基本情况

续表

2.3 纳入文献质量分析 所纳入的文献均采用随机分组。所有纳入的文献未提及是否隐藏分配。所有纳入文献均未报告是否有脱落病例；所有文献均不存在选择性报道。偏倚风险图及偏倚总结图见图1。

图1 文献质量评价图

2.4 Meta 结果分析

2.4.1 临床疗效结果分析 异质性检验（χ2＝12.48，P=0.99＞0.1，I2=0%）提示异质性检验无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta 分析。中药灌肠联合美沙拉嗪治疗UC 总有效率为93.28%（1 068/1 145），单纯美沙拉嗪口服总有效率为74.27%（837/1 127），OR=4.90，95%CI=[3.75～6.41]，整体检验效应Z=11.59（P＜0.000 01），提示中药灌肠联合美沙拉嗪口服治疗UC 的总体临床疗效优于单纯美沙拉嗪口服治疗。见图2。文献发表偏倚分析：对纳入的29 项研究进行漏斗图分析，结果显示所有研究均在漏斗之内，对称性尚可，提示可能存在发表偏倚可能较小。见图3。应用stata12.0 Eegger 检测发现P=0.000，结果显示本次Meta 分析不存在发表偏倚。

图2 临床疗效森林图

图3 临床疗效漏斗图

2.4.2 内镜下疗效分析 4 项研究[14,17,24,29]报道了内镜疗效情况，共纳入了365 例患者，其中治疗组183例，对照组182 例。异质性检验I2=0%，P=0.68。采用固定效应模型进行分析：OR=2.76，95% CI=（1.61，4.73），整体检验效应Z=3.69（P=0.000 2），表明中药灌肠联合美沙拉嗪内镜下疗效优于对照组。见图4。由于文献较少，无法评价发表偏倚。

图4 内镜下疗效森林图

2.4.3 安全性评价 纳入文献的研究中有13 项[10，14，16～17，19～21，23～24，28～30，34]进行了安全性评价，其中3 项[10，23，29]研究未见明显不良反应，其余10 项研究报道了在治疗期间个别患者出现胃肠道不良反应（如恶心呕吐）、头晕头痛、轻度白细胞下降等不良反应，均在适当休息或对症处理后均可缓解，提示中药灌肠联合美沙拉嗪的总体安全性较好。

3 讨论

UC 病因、发病机制尚不完全明确，涉及遗传、免疫、环境、心理、肠道菌群等多因素，患者易发生营养不良、肠穿孔、下消化道大出血等并发症，且后期发展为结肠癌和肠外癌的风险较高。促进临床症状的缓解及肠道黏膜的愈合是UC 治疗的主要目标，UC 治疗尚无特效药，临床常用“升阶梯疗法”治疗，即对于轻中度患者常使用5-ASA 制剂，病变较重者常使用糖皮质激素、生物制剂等。目前以美沙拉嗪为代表的5-ASA 药物仍是临床治疗轻中度UC 的一线药物，主要作用机制为抑制环氧化酶及脂氧合酶的合成及抑制T 细胞的增殖和激活等发挥抗炎作用[35]。

UC 归属于中医学“泄泻、便血、痢疾”等病证范畴，病因不外乎外感六淫、内伤七情、饮食劳倦等。《丹溪心法·痢病》云“湿热为本”，外感湿热与气血相博，或素体脾胃虚弱、或饮食不节损伤脾胃，致使脾胃运化失健湿热内生，肠络受损，从而发生腹痛、腹泻、脓便、便血等症状。中药灌肠是临床治疗UC 的常用方法，具有直接作用于病变部位、促进血液和淋巴的循环、促进炎症愈合、避免肝脏首过效应，将中医辨证论治应用其中等优势，能够较快缓解症状，促进肠黏膜恢复[2]。近年来中西医结合治疗UC 成为热点，多项研究显示中药灌肠联合美沙拉嗪治疗UC的临床疗效较好，可以提高临床疗效，改善炎症水平，调节肠道菌群等[7，11]。

本次Meta 分析结果表明美沙拉嗪联合中药灌肠相比于单纯美沙拉嗪治疗可以提高UC 的临床疗效、内镜下的疗效，且其总体安全性较好，未见严重副作用。本研究仍有一些不足之处：（1）本次研究仅系统搜集发表于核心期刊上的有关中药灌肠联合美沙拉嗪治疗UC 的文献，可能遗漏部分文献；（2）文献整体质量不高。本次纳入的文献大部分未说明分配隐藏、盲法使用情况，也未进行随访，可能增加相应偏倚，导致Meta 分析结论的可信性降低；（3）受限于临床观察指标不统一、相关指标测量方法有异等因素，无法进行病理组织学等相应指标的评价，使得本次观察指标较粗陋。

综上所述，美沙拉嗪联合中药灌肠治疗UC 更更好的综合疗效和肠镜下黏膜疗效，且安全性较好。但由于文献质量不高，上述结论有待高质量研究进一步验证。望今后的临床研究规范设计方法，统一观察指标，唯有如此才能为明确美沙拉嗪联合中药灌肠治疗UC 的疗效提供科学依据。