PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效及预后观察

吕厚宽，庄文辉，黄一桂，许玫莎

海口市第三人民医院1药剂科，2呼吸科，海口571100

2015年，中国新发肺癌73.3万例，死亡61.0万例，发病率和病死率均居所有恶性肿瘤之首[1]。多数患者被确诊时已属于晚期，手术效果较差，治疗以放射治疗和药物化疗为主，疗效不甚理想[2]。随着肿瘤基础研究的深入，越来越多关于肿瘤增殖、免疫耐受及免疫逃逸的机制被阐明，新的免疫治疗靶点被发现[3]。程序性死亡受体-1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）广泛表达于活化的免疫细胞表面，参与自身免疫耐受，而其配体程序性死亡受体配体-1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）是一种负性免疫共刺激分子，高表达于多种肿瘤细胞表面，如非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤及卵巢癌等[4]，与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关。本研究应用纳武利尤单抗（nivolumab）对43例一线化疗无效或复发的晚期NSCLC患者进行治疗和随访，以期为临床更好的治疗提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年1—12月海口市第三人民医院诊治的86例晚期NSCLC患者作为研究对象。纳入标准：①经病理检查或细胞学检查确诊为NSCLC；②TNM分期[6]为ⅢB～Ⅳ期；③经过铂类化疗药物为主的治疗后疾病进展或复发。排除标准：①因任何原因要求退出研究者；②合并其他系统原发肿瘤；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）[5]评分≥2分。将86例NSCLC患者分为对照组（43例）和研究组（43例），两组患者年龄、性别、病理类型、TNM分期、ECOG评分等基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方案

对照组采用多西他赛治疗，每次剂量为75 mg/m2静脉滴注1 h，每3周用药1次。研究组采用纳武利尤单抗治疗，每次剂量为3 mg/kg静脉滴注1 h，每2周用药1次，直到患者出现不耐受或疾病进展。所有患者出现不良反应时均给予相应的对症治疗。

1.3 评价标准

疗效评价标准参考实体瘤疗效评价标准（1.1版）[7]，所有患者均在治疗9周首次进行疗效评价，然后每6周评价1次，其中病灶完全消失为完全缓解（CR），病灶最大直径减少超过30%为部分缓解（PR），病灶最大直径增加超过20%或出现新的病灶为疾病进展（PD），病情稳定（SD）指病灶缓解未达到PR而疾病进展未达到PD。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。患者不良反应参考WHO抗癌药物不良反应标准[8]，由责任医师和护士在用药期间负责严密观察和报告。

1.4 随访方法

随访从患者接受治疗开始，随访终点为患者死亡，患者出院后每2周进行1次电话或门诊随访。最终随访0.6～13.1个月，截止时间为2019年4月20日。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用Mann-WhitneyU检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

对照组总有效率为9.30%（4/43），与研究组的20.93%（9/43）比较，差异无统计学意义（χ2=2.266，P=0.132）。但研究组患者的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（U=168.000，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者的疗效[ n（%）]

2.2 不良反应的比较

研究组患者脱发、贫血、肌肉疼痛及中性粒细胞减少不良反应发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。其中研究组患者肌肉疼痛和中性粒细胞减少发生率均为0。（表2）

表2 两组患者不良反应发生情况的比较

2.3 生存分析

随访0.6～13.1个月后，失访0例。对照组患者中位生存时间为4.200个月（95%CI：2.787～5.613），1年累积生存率为6.98%；研究组患者中位生存时间为2.800个月（95%CI：2.029～3.571），1年累积生存率为18.60%。Log-rank检验显示，两组患者生存情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.070，P=0.792）。（图1）

图1 研究组（n=43）与对照组（n=43）患者的生存曲线

3 讨论

多西他赛作为一线化疗失败或复发的晚期NSCLC患者的二线化疗药物，应用于临床已经有20年[9]。杨罡和李劲[10]的Meta分析报道患者中位生存时间为5.6个月，1年总生存率仅为3.6%，因此多西他赛对这类患者预后改善效果仍然较差。近年来，免疫治疗成为肿瘤研究的热点领域，新的机制及新的作用靶点不断被发现[11]。

免疫逃逸是肿瘤细胞难以被清除的重要原因[12]。Konishi等[13]研究发现，PD-L1广泛表达于NSCLC细胞表面，通过多种机制参与了肿瘤细胞的免疫逃逸。Chen等[14]研究发现，PD-L1表达上调增加了白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的分泌，而后者可介导细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicity T lymphocyte，CTL）的凋亡。Cao等[15]研究指出，PD-L1表达上调会下调钙黏蛋白（calcium adhesion protein，CAP）的表达，对肿瘤细胞的上皮-间充质转化及免疫逃逸起到了促进作用。此外，PD-1/PD-L1还可以影响T细胞能量代谢，导致CTL能量耗竭而提前凋亡[16]。

本研究结果显示，对照组总有效率为9.30%，与以往文献报道[17]结果接近，研究组总有效率为20.93%，两组患者疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。而对照组与研究组患者1年生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0.070，P=0.792）。提示整体上纳武利尤单抗是能够使NSCLC患者获益的，但有效率仍然较低。因此，有学者指出，临床上可以通过免疫组化技术筛选PD-L1表达水平高的患者，以提高患者对纳武利尤单抗的有效率[18]。但是，由于肿瘤具有异质性，尤其是晚期NSCLC或经过化疗的患者，目前的方法仍难以反映患者肿瘤细胞整体的PD-L1表达水平，无法实现标准化检测，从而预测患者对纳武利尤单抗的反应性[19]。

由于本研究所选取患者均经过了铂类一线化疗方案的治疗，患者免疫功能可能低于常人，CTL对PD-L1表达下调肿瘤细胞的细胞毒作用可能较低[20]。生存分析结果显示，对照组中位生存时间（4.20个月）长于研究组（2.80个月），但差异无统计学意义（χ2=0.070，P=0.792）。因此，研究治疗NSCLC的纳武利尤单抗联合用药同样重要，对于免疫功能较差的患者，多西他赛等细胞毒性药物在短期内对控制肿瘤细胞增殖仍然是有效，甚至优于PD-L1抑制剂。Hellmann等[21]研究发现，纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC的客观有效率可达47.37%（18/38）。

纳武利尤单抗为人源化单克隆抗体，同其他治疗型单克隆抗体药物一样，毒性远小于普通化疗药物，更容易被患者接受。本研究结果显示，研究组脱发、贫血、肌肉疼痛及中性粒细胞减少不良反应发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），提示纳武利尤单抗安全性较好。

综上所述，纳武利尤单抗安全性较好，可使一线化疗失败或复发的晚期NSCLC患者获益。