齐拉西酮合并雷洛昔芬治疗女性更年期精神分裂症的疗效观察

王敬龙，何金华，李志坚

（广州市南沙区第三人民医院，广东 广州 511466）

女性更年期精神分裂症是一种多发于女性更年期，且同女性更年期有重要关系的精神障碍性疾病。对其治疗的多项研究中，大量数据表明，女性精神分裂症患者对抗精神病药物的需求减少是由于雌激素的抗多巴胺能作用，并且当绝经期雌激素产生减少时，女性精神分裂症患者对精神抑制药的需求就会增加。因此，在临床治疗中，多以齐拉西酮治疗，效果却不尽如人意。雷洛昔芬可改善更年期精神分裂症女性的注意力和记忆力。雷洛昔芬辅助给药可以改善两个不同的大脑区域（海马和额额下回）的大脑活动：一种涉及内隐学习，另一种涉及情感人脸识别。但基于雷洛昔芬改善的神经机制才刚刚开始被发现，因为不同的认知过程通常在不同程度上取决于特定的大脑区域。因此，为探讨齐拉西酮合雷洛昔芬治疗此疾病的临床疗效及安全性，我们以齐拉西酮合并雷洛昔芬组和单用齐拉西酮组为临床对照研究，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究经我院伦理委员会批准后进行，参与人员全部知情且签署知情同意书。本次研究所选患者来自我院2016年5月～2018年5月期间收治的86例绝经期精神分裂症，患者均为女性。筛选所有患者的排除标准包括：精神分裂症或精神分裂症以外的并发DSM-IV Axis I诊断，未控制的糖尿病或心血管疾病病史（包括高血压），近期酗酒/滥用药物（过去5年以内），头部受伤有意识丧失，癫痫发作，结构性脑畸形，发育障碍，智力低下和/或中枢神经系统感染。韦氏成人智力量表第3版（WAIS-III）的四个子测试版本（韦氏，1997年））和韦氏成人测验（WTAR）（韦氏，2001）应用于所有患者，以获得当前智商和病前智商的估计值。所有患者在参与前至少一年接受抗精神病药物治疗（82%接受第二代抗精神病药物治疗）。使用标准指南将每位精神分裂症患者的抗精神病药物的平均日剂量转换为氯丙嗪毫克当量（CPZ）的每日平均剂量。

1.2 方法

按照贯序法将86例患者随机分为观察组和对照组。其中，观察组患者（n=43）中采用齐拉西酮合并雷洛昔芬进行治疗，对照组患者（n=43）单用齐拉西酮治疗。

多项研究表明，雷洛昔芬每日剂量为120时有治疗效果，口服可降低绝经后患有精神分裂症的女性的症状严重程度，或改善或保持认知并在健康衰老中维持大脑活动。因此，在观察组中，患者除了接受齐拉西酮的口服给药之外，还接受120 毫克雷洛昔芬胶囊（2×60每日毫克，口服给药）。在活动状态的情况下，作为目前抗精神病药物的辅助治疗。在第一个6周阶段接受治疗后，患者进入了为期一周的洗脱期，雷洛昔芬半衰期=27.7小时，随后是第二个6周阶段。在对照组中，患者只接受齐拉西酮的口服给药治疗，初始剂量40 mg/d，最大量为160 mg/d。

每周对患者进行监测，以评估潜在的不良事件和自我报告的依从性（依从性还取决于返回的药丸计数）。通过收集血液样本中基线，6和13周评估时受治疗影响的循环激素和凝血因子，可以实现监测治疗依从性的其他方法。

1.3 统计学处理

鉴于接受齐拉西酮合并雷洛昔芬治疗的PFC活性增加，还从对照组（n= 43）中提取了BOLD信号的β权重，以分别比较观察组和对照组的配对t检验和观察组和对照组的独立样本t检验。所有结果均经过FDR校正以进行多次测试，所有结果均采用SPSS22.1软件进行数理统计，数据已（±s）表示，结果以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PANSS评分比较

12周治疗后，比较观察组和对照组的治疗效果。结果如表1所示。观察组，总有效率达到了95%；而对照组中，总有效率为90%；两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较（±s）

表1 两组治疗前后PANSS评分比较（±s）

组别 n PANSS 治疗前 治疗2 周 治疗4 周 治疗8 周 治疗12 周观察组 43阳性症状 25.2±4.3 23.89±2.8* 17.8±6.5** 14.7±6.9** 12.8±4.7**阳性症状 24.1±6.9 22.13±3.4* 19.1±6.2** 15.9±7.5** 13.7±5.6**精神病理症状 42.4±9.5 37.2 0±4.7* 33.7±8.9** 8.7±7.9** 21.9±7.2**总分 93.7±17.8 78.92±19.1* 67.5±16.6** 56.8±18.4** 47.9±16.2**

续表1

2.2 两组不良反应比较

对比观察组和对照组用药后的患者不良反应，结果如表2所示。观察组中患者不良反应少于对照组患者，对比结果具有极显著性（P＜0.01）。

表2 两组不良反应比较[n（%）]

2.3 两组治疗前后TESS评分比较

对比观察组和对照组的TESS评分，结果如表3所示。两组两组TESS评分比较差异无显著性（P＞0.05）。

表3 两组治疗前后TESS评分比较（±s）

表3 两组治疗前后TESS评分比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；**P＜0.01

时间 观察组（n=43） 对照组（n=43）治疗前 1.3±1.6 1.4±1.6治疗2 周 4.3±1.4* 4.4±1.5*治疗4 周 5.2±2.8** 5.3±2.6**治疗8 周 5.3±1.5** 5.4±1.9**治疗12周 5.4±1.7** 5.6±1.3**

3 讨 论

综上所述，盐酸雷洛昔芬（一种选择性的雌激素受体调节剂）与健康的绝经后妇女和精神分裂症的认知改善有关。使用来自临床试验的汇总数据，结果表明，对更年期状态进行分层并调整内源激素水平（雌激素，孕酮，促卵泡激素和黄体生成激素）后，雷洛昔芬组变化与基线得分相比有显着差异[2]。雌激素雷洛昔芬可影响诸多与精神分裂症相关的脑区的功能，通过不同的机制产生行为学效应。雷洛昔芬可直接影响胞内信号传导，并改变基因表达。尽管雷洛昔芬通常主要被视为与生殖功能有关，但雷洛昔芬受体遍布皮质及皮质下脑区，如海马、黑质、前额叶皮质等。研究显示，女性精神分裂症患者部分脑区的雌激素受体表达异于常人。此外，雌激素雷洛昔芬还可增强神经再生及神经可塑性，在学习及记忆中扮演着重要的角色。尤其与精神科相关的是，雌激素雷洛昔芬可直接影响多巴胺及5-HT系统；动物模型中，雌激素可改善由多巴胺激动剂所诱导的行为改变，并改善精神分裂症样症状。

根据患者的自我报告，作为对工作人员进行认真访谈的补充，以及与绝经后状况相符的病史，以最好地确认绝经状况，在最终的统计分析中与抑郁症严重程度一起用作协变量。应该注意这项研究的一些局限性。研究没有依靠大型研究的事后分析，在原始设计中未采用前瞻性分层根据绝经状态对患者进行随机分组。应在未来的研究中纳入预期分层，以评估基于生殖激素状况的治疗反应，以确保每个研究组中绝经前和绝经后妇女之间的平衡。事后分析具有潜在的局限性，在这方面，根据以前的研究观察，基于更年期状态的差别治疗效果的假设成立，结果在生物学上是合理的，结果仍具有统计学意义[3]。

本报告在治疗不良反应中性欲改善（较治疗前明显好转），齐拉西酮合并雷洛昔芬组显著高于单用齐来西酮组（P＜0.05）。因此，齐拉西酮合并雷洛昔芬治疗女性更年期精神分裂症病疗效肯定应且不良反应较轻，易被患者接受，值得临床推广。