甲型流感的流行与防控分析及其对新冠肺炎疫情的启示

李 垚, 梁丁元, 穆云松, 马 瑾, 常 江, 王 颖,4*

1.北京航空航天大学空间与环境学院， 北京 100191

2.中国人民大学环境学院， 北京 100872

3.中国环境科学研究院， 环境基准与风险评估国家重点实验室， 北京 100012

4.北京航空航天大学大数据精准医疗高精尖创新中心， 北京 100191

根据WHO (World Health Organization, 世界卫生组织)实时统计数据，截至2020年5月26日，全球新型冠状病毒肺炎累计确诊病例超540×104例，累计死亡病例近35×104例，新型冠状病毒已造成全球大流行. 病毒在地球上存在数亿年，引发的传染病与人类相伴相生. 天花、脊髓灰质炎、艾滋病、黄热病、登革热、寨卡病毒病、埃博拉出血热、中东呼吸综合征、流感等传染病曾经或正在长期威胁人类生命健康. 1980年天花的消灭和2000年中国本土脊髓灰质炎的消灭说明科技、医疗和公共卫生水平不断提高，但传染病疫情并未呈现出减少趋势，相反呈多发趋势，未来人类仍会面临传染病疫情的威胁[1].

历史上发生过多次流感大流行，如1918年西班牙甲型H1N1流感、1957年亚洲甲型H2N2流感、1968年中国香港甲型H3N2流感和2009年甲型H1N1流感. 其中1918年西班牙甲型H1N1流感最严重，造成约 5 000×104人死亡[2]. 流感病毒属正粘病毒科，分甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，将近年来发现的流感病毒归为丁(D)型. 流感病毒是人流感、禽流感、猪流感、马流感等人与动物疫病的病原，感染后可致发病. 目前全球活动的流感病毒以甲型为主[3]，对人类的生命健康威胁最严重. 根据WHO报告[4]，人类感染甲型流感病毒呈季节性流行，全球每年估计有10×108例病例，其中300×104～500×104例为重症病例，导致29×104～65×104例流感相关呼吸道疾病死亡，直接促进了全球公共卫生体系和流感专业部门的建立与发展.

新型冠状病毒感染人体引发新型冠状病毒肺炎这一传染病，与甲型流感病毒同属RNA病毒，均可能引发从普通感冒到更严重的呼吸系统疾病或急性呼吸窘迫综合征的一系列疾病，严重时危及生命，但二者在所致病理改变和致病机制方面存在差异，如新型冠状病毒主要通过病毒外表面的刺突蛋白与呼吸道上皮细胞表面ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme Ⅱ, 血管紧张素转换酶2)受体的介导作用感染人体，危重症患者较多，约20%，而甲型流感病毒主要与上呼吸道、气管和支气管中纤毛上皮细胞表面的α-2,6-唾液酸和α-2,3-唾液酸受体结合感染人体，多数患者临床表现较轻并具有自愈性[5-7]. 研究[8-9]发现，包括冠状病毒和甲型流感病毒在内的大部分病毒毒株自然储存宿主为鸟类和动物，鸟类和动物具有的集群活动特点和长距离迁徙能力加速了病毒的变异、传播和扩散，增加感染人类和多种宿主如鸟类(家禽、野鸡和野生水鸟)及其他哺乳动物(猪、狗、马、牛和蝙蝠)的风险. 事实上，新型冠状病毒和甲型流感病毒主要通过飞沫、接触和气溶胶在人群中流行，较严重急性呼吸系统综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒表现出高传播率和低致病性[10-12]. 与新型冠状病毒肺炎疫情相比，人类与甲型流感抗争已逾百年，我国乃至全球针对甲型流感的公共卫生体系和专业部门防控体系较为完善，针对甲型流感病毒的科学研究全面丰富，因此新型冠状病毒肺炎疫情作为一种新发传染病和国际突发公共卫生事件，可从甲型流感这一常见传染病中寻求防控经验和研究思路.

该研究拟总结近年来甲型流感流行情况，分析其流行特征和影响因素，回顾全球为防控甲型流感做出的努力及相关科学研究成果，从中寻求抗击新型冠状病毒肺炎疫情的思路和经验.

1 甲型流感病毒概况

甲型流感病毒根据表面抗原HA (haemagglutinin, 血凝素)和NA (neuraminidase, 神经氨酸酶)的抗原特性和序列特征分为多种亚型，包括HA的18种抗原亚型(H1～H18)、NA的11种抗原亚型(N1～N11)[13]. 不同亚型甲型流感病毒的易感性与宿主相关，几乎所有亚型甲型流感病毒可感染鸟类，鸟类被认为是甲型流感病毒的自然储存宿主之一[14]，TONG等[15]在蝙蝠中发现了H17N10和H18N11亚型的甲型流感病毒，说明蝙蝠是一个潜在的甲型流感病毒库.

甲型流感病毒易变异，在禽类和人类中流行，即禽流感和人甲型流感. 禽流感病毒偶发感染人，如H5N1、H9N2和H7N9亚型[16]. 人类中流行的甲型流感病毒主要为H1N1和H3N2亚型[17]，最初由禽源病毒形成[16]. 故甲型流感的流行现状及影响因素从禽流感和人甲型流感两方面研究.

2 我国禽流感流行现状及影响因素分析

2.1 我国禽流感流行现状

禽流感病毒属甲型流感病毒属，一般只感染禽类，发生变异(基因突变或基因重组)时偶发感染人，导致人禽流感疾病的发生. 根据对禽类的致病性高低分为高致病性禽流感、低致病性禽流感和非致病性禽流感[18]. 高致病性禽流感在禽类中传播快、危害大，一旦感染人类致死率高，被我国列为一类动物疫病、世界动物卫生组织列为A类动物疫病[18].

纵观近年来我国本土高致病性禽流感疫情(见表1和图1)，均由H5和H7亚毒株引起，时空上表现为间歇性暴发，因为家禽免疫能力会随着病毒变异、环境因素和社会经济因素的变化而变化，必然导致病毒传播和扩散的风险在不同时期及区域发生变化[19]. 我国高致病性禽流感疫情呈地域分布，如H5N6亚型高致病性禽流感主要暴发于南方地区，总体上我国大部分省份均有疫情报道，说明病毒传播和扩散范围较广，应引起广泛关注. 我国高致病性禽流感疫情主要暴发于冬春季，尤其是冬末春初(12月—翌年3月)，约占全部疫情总数的12. 我国高致病性禽流感疫情总体上自2015年起逐渐减少，但现在仍有发生，涉及鸡、鸭、鹅、孔雀等多种禽类且病死率高，对经济发展和公众健康存在严重威胁.

表1 我国近年来暴发高致病性禽流感省份

2.2 禽流感流行影响因素分析

探究禽流感流行的影响因素对预警及防控禽流感有重要的公共卫生意义. 禽流感属动物源性传染病(自然疫源性疾病)[19]，受气候因素、人文因素、社会因素、地理因素等多因素影响.

由图1可见，我国禽流感在冬春季频发，因为冬春季的气候条件有利于禽流感病毒生存、繁殖、传播和感染宿主. 禽流感病毒在紫外线辐射和较高温下易失活，而冬春季气温较低，日照强度下降且时间缩短，导致紫外线辐射强度下降，有利于病毒生存和繁殖[20]. 陈纯等[21]对活禽市场外环境进行禽流感病毒监测，发现阳性标本较为集中出现在冬春季，说明禽流感病毒在冬春季更易生存和繁殖. 野生水禽在冬春季更喜集群活动并会进行长途迁徙，导致禽流感病毒在野生水禽—当地鸟类—家禽之间的传播概率大幅增加，有利于病毒变异、传播和扩散[22]. 冬春季气候寒冷干燥，易导致动物机体内分泌功能变化、免疫力降低，有利于病毒感染宿主进而发病并传播.

注： 数据来源于农业农村部(http:www.moa.gov.cngovpublic)，统计时间段为2012年1月—2020年3月.

人文因素(如养殖家禽模式、家禽密度)、社会因素(如人口密度、人员流动性)、地理因素(如湖泊湿地面积、候鸟迁徙路线)等也会影响禽流感流行[19]. 家禽与野生水禽混合养殖、开展活禽交易、高家禽密度、高人口密度、高人员流动性、地区多湖泊湿地、候鸟丰富且迁徙路线广等情况均有利于病毒的突变、重组和传播，增加禽流感流行的风险.

3 人类感染甲型流感现状及影响因素分析

3.1 全球人类感染甲型流感现状

总结WHO报告的1997年至今全球人类感染甲型流感病毒情况(见表2)[16]，发现甲型流感疫情主要包括人感染禽流感病毒和人类甲型流感病毒流行两部分. 其中，人感染禽流感病毒主要发生在温带和亚热带地区，呈散发态势(见图2)，确诊人数较少，未造成局部暴发或大流行但致死率高. 据WHO报告[16]，直接感染禽流感病毒的确诊病例大多有病死禽接触经历，病毒人际传播风险低，致死率高，随禽流感流行表现出季节性，其中H5N1和H7N9亚型高致病性禽流感对人类健康威胁最大，如我国自2013年3月首次报告人感染H7N9亚型高致病性禽流感以来，至2018年9月，1 567例确诊，至少615例死亡，致死率近40%.

表2 1997年至今全球人类感染甲型流感病毒情况汇总

图2 多次散发禽流感病毒传人事件

人类甲型流感人际传播风险高，是一种常见传染病. 甲型H1N1流感、甲型H2N2流感、甲型H3N2流感历史上多次流行，给全球国家及地区造成了巨大的社会负担和经济损失. 如2009年甲型H1N1流感3月首次出现于美国和墨西哥，迅速在全世界流行，累计确诊约130×104例，病死率约1.4%[16]，全球医疗卫生系统面临极大挑战；2009年美国GDP萎缩2.4%，创1946年以来最大降幅，据世界银行估算数据显示，若甲型流感出现全球性大暴发和流行，全球至少要付出3×1012美元成本，GDP减少近5%[23].

3.2 全球人类甲型流感流行影响因素分析

甲型流感被WHO列为气候敏感性疾病之一，研究[24-26]表明其流行与气候因素相关，通常认为气候因素会从病原体、疾病的传播途径和宿主三方面产生影响. 病原体即甲型流感病毒在低温低湿环境中生存时间延长、传播范围变广. Lowen等[24-25]通过豚鼠生物试验探究了温度、湿度对甲型流感病毒传播的影响，发现甲型流感病毒在气温为5 ℃时传播可能性大于20%，气温升至30 ℃时传播被完全阻断；病毒传播最适宜湿度为20%～25%，湿度升至80%时传播被完全阻断；病毒传播在人群短距离接触情况下不受温度和湿度的影响，在低温低湿情况下的气溶胶传播最有效、传播范围最广. 甲型流感主要通过飞沫和接触传播，低温或阴雨天气下人群室外活动减少，室内接触率增加导致甲型流感更易流行，表现出与气候的相关性. Tamerius等[26]研究发现，甲型流感流行多发于温带地区的低温天气和热带地区的雨季，说明低温或阴雨的气候条件可通过增加人群接触率而增强甲型流感流行风险. 人群免疫力受气候因素影响，人在低温低湿环境下吸入干燥或冷空气会导致呼吸道粘膜纤毛活动减弱、排泄异物功能减退、免疫力降低，更易染病.

除气候因素，甲型流感流行受社会因素(如人员流动程度、人口密度、公共卫生条件)、政治因素(如政府机构的干预措施、干预效果)、文化因素(如甲型流感宣传力度、公众接受教育水平)等多因素影响. Milne等[27]研究了甲型流感的流行规模、地区、人群等要素，发现流感暴发集中在中小学和托幼机构，因为学校人群密集、人员流动性大、空间相对局限，若政府和相关机构及时采取干预措施(学校停课等)以减少人员流动，同时对公共场所进行消毒、禁止人员聚集性活动、加强公众甲型流感知识宣传、接种甲型流感疫苗等，可实现甲型流感病毒传播的有效阻断.

4 全球流感防控与科学研究工作

流感病毒可从流感大流行、季节性流感和人感染禽流感病毒3个层面对人类健康和公共卫生产生严重危害[28]，其研究和防控主要与4个领域相关，即季节性流感病毒监测、流感病毒的生态学研究、广谱中和抗体及通用疫苗的研究、应对流感大流行的病原学风险评估[29]. 其中，监测是防控流感的关键策略，流感是第一个实行全球监测的传染病[30].

4.1 全球流感监测

目前流感疫苗是防控和降低流感疾病负担最有效的技术手段，鉴于流感病毒的高度变异性，疫苗株需不断更新才能达到较好的保护效果[30]. 为便于不同国家之间共享病毒信息和数据以获取最新疫苗来抗击流感大流行和季节性流感，1952年WHO建立了GISN (Global Influenza Surveillance Network, 全球流感监测网络)实现流感病毒变异情况的实时监测，后更名为GISRS (Global Influenza Surveillance and Response System, 全球流感监测与应对系统)[31]，主要对甲型流感进行监测. GISRS成员通过GISRS及时上报或获取突发疫情信息，实现病毒毒株及序列、病毒核酸检测技术、血清学检测技术等的共享，及时研发检测试剂、疫苗等以有效遏制疫情蔓延. 截至2019年6月，GISRS由WHO中115个成员国的机构组成，包括各国家流感中心、世界卫生组织流感合作中心等[32]，已成为全球防控甲型流感和应对甲型流感大流行的重要技术力量和信息交流平台.

CNIC (Chinese National Influenza Center, 中国国家流感中心)自1957年成立后一直致力于流感监测和研究工作，但监测工作分散、不系统，2004年开始系统建立中国流感监测网络，现已扩大到所有地级市和部分县级市，设有流感网络监测实验室和哨点医院，几乎所有实验室均具备病毒分离鉴定能力，每年均对网络实验室开展质量评估. 哨点医院每周报告当地流感活动情况并采集标本送往对应的网络实验室，实时开展病毒变异监测. 中国流感监测网络实现了2009年甲型H1N1流感大流行以及人感染甲型H5N1、甲型H7N9等高致病性禽流感疫情的成功应对，有力保障了我国流感禽流感防控工作，现已成为我国和全球流感监测和防控的重要技术力量[29-30,33].

4.2 流感的相关科学研究工作

流感病毒的研究和防控涉及信息学、生态学、病毒学、分子生物学、遗传学、免疫学、流行病学、社会学、病原学等多领域，其中GISRS及时发现并准确提供流感病毒毒株、序列、变异情况等信息是后续科学研究的基础，流感病毒生态学、广谱中和抗体及通用疫苗的研发、应对流感大流行的病原学风险评估是较为核心的研究领域.

流感病毒生态学是研究流感病毒与外界环境之间相互关系的科学，主要研究甲型流感病毒在自然界中的分布、生存方式、流行方式等[34]，其中野鸟是流感病毒生态学研究的核心和难点[29]. 一般认为，甲型流感病毒在以野鸟等自然储存宿主为中心的生态系统中呈双向或多向性流动，可跨种感染其他物种(家禽、猪、马、犬等)，可通过变异提高在新宿主中的适应度，引发禽流感、猪流感、马流感、犬流感等，因此加强流感病毒生态学研究有助于了解病毒的进化和传播规律，对预测预警人类甲型流感大流行、人类感染动物甲型流感、保护鸟类及动物健康具有重要意义[29].

在GISRS提供科学依据基础上，WHO会对用于疫苗生产的推荐病毒疫苗株进行更新. 甲型流感病毒通过表面抗原HA识别并进入宿主细胞，故目前已上市的流感疫苗主要以HA作为靶点，当流感疫苗作用机体后，可诱导机体产生靶向HA的中和抗体，该抗体可与HA相互作用，进而阻断病毒颗粒附着及进入宿主细胞[35]. 同时了解甲型流感病毒与宿主的相互作用，包括病毒跨物种感染的不同症状和体征背后的病理机制、宿主免疫系统的应答机制等对开发有效的流感疫苗和治疗方法至关重要[36-37]，会给流感的防控工作带来根本性改变.

人类甲型流感病毒的基因全部或部分来源于动物流感病毒(特别是禽流感病毒和猪流感病毒)，自然状态下，甲型流感病毒可从其自然储存宿主(如野鸟)跨种传播感染家禽、猪和犬等家养动物，这些家养动物养殖数量多、养殖密度大，与人类接触密切. 甲型流感病毒可能通过变异跨种感染人类，产生新的引起人类甲型流感大流行毒株，因此应对家养动物中流行的甲型流感病毒加强监测和研究，评估其可能引起人类甲型流感大流行的风险，是流感大流行应对的病原学风险评估的重要组成部分[29].

综上，流感的研究和防控涉及领域广、学科多、技术新，其中GISRS在应对甲型流感中发挥着重要作用，可及时发现并检测流感病毒，为后续研究及制定公共卫生政策提供科学依据，为新发、突发传染病应对准备技术和人才队伍.

5 对新型冠状病毒肺炎疫情的启示

5.1 新型冠状病毒肺炎流行特征及影响因素启示

新型冠状病毒肺炎与甲型流感均是由RNA病毒感染引发的呼吸系统疾病，主要通过飞沫、接触和气溶胶传播，人际传播风险高. 通过物理隔离可实现甲型流感病毒传播的有效阻断，已在实践中证实也适用于新型冠状病毒.

类似于甲型流感，气候、社会、政治和文化等因素可能也会对新型冠状病毒肺炎疫情流行产生影响，低温低湿的气候条件、高人员流动性、高人口密度、政府未采取干预措施等可能加速新型冠状病毒肺炎疫情的流行. Kubota等[38]研究发现，新型冠状病毒肺炎疫情受温度、降水等气候条件、人员流动性、宿主易感性等因素影响，累计确诊病例数与平均温度呈负相关，与平均降水量呈正相关，低人员流动性和高宿主免疫力会显著降低累计确诊病例数的增长速度，但目前未有具体的影响机制被阐明. 虽然全球疫情高发区主要集中在人口稠密地区，如中国武汉、意大利伦巴第大区及美国纽约州地区等，但关于人口密度及公共卫生条件等社会因素、政府机构的干预措施及效果等政治因素、疫情宣传力度及公众重视水平等文化因素对新型冠状病毒肺炎疫情流行影响的研究仍不够深入. 未来仍需从气候、社会、政治和文化等多方面及交叉领域，深入探究新型冠状病毒肺炎流行的影响因素及机制，为后续科学防控及预测预警提供依据.

5.2 新型冠状病毒肺炎防控与科学研究启示

王利等[39]研究发现，引发2009年流感大流行的甲型H1N1病毒由北美禽流感病毒(H1N1)、季节性人流感病毒(H3N2)及北美古典猪流感病毒(H1N1)重组形成，病毒表面抗原HA和NA频发变异使病毒产生新亚型而引起流感大暴发. 新型冠状病毒肺炎与甲型流感的病原体一样，均为RNA病毒，可能也较易发生变异. Forster等[40]对2019年12月—2020年3月世界各国报告确诊病例体内的新型冠状病毒进行了基因组系统进化网络分析，发现新型冠状病毒已存在3种以氨基酸变化区分的变异，说明病毒存在高度变异性. 针对新型冠状病毒的这种高度变异性，亟需借鉴甲型流感病毒的防控与科学研究经验，及时共享基因序列、建立全球范围内的监测网络，尽早实现实时监测、信息更新和共享病毒的传播与变异情况，为后续检测试剂、疫苗、药物研发等工作提供依据.

据全国政协委员、援鄂医疗专家孙铁英介绍，在50例重症新型冠状病毒肺炎病例中就有18例，甚至20例流感患者存在新型冠状病毒和流感病毒双重感染的现象[41]. 中国疾控中心流行病学首席科学家曾光指出，流感病毒和新型冠状病毒双重感染在南半球已成为事实，我国目前流感疫苗接种率仅2%左右，难以应对新型冠状病毒和流感病毒双流行局面[41]. 应提高各级政府及公众对流感的认识，提高流感疫苗接种率，缓解流感防控压力，同时对冠状病毒进行长期研究和监测，更加明确其所致病理改变、致病机制和变异情况，在科学研制和推广有效疫苗的过程中及时更新疫苗.

冠状病毒与甲型流感病毒类似，主要来源于自然中的动物，病毒在生态系统中双向或多向流动，在传播过程中接触并感染人类. 新型冠状病毒如何在自然界中生存和分布，其在人群中的流行方式是否仅为目前所知的飞沫、接触和气溶胶传播，其病毒基因来源等病毒生态学研究和病原学风险评估工作如何深入开展，目前还未有更明确的结论. 但甲型流感病毒的类似研究已较为成熟，为甲型流感防控和预测预警提供了有力支持，未来应在加强新型冠状病毒监测的基础上，进一步开展包括多种冠状病毒的病毒生态学研究和病原学风险评估.

人类与甲型流感的抗争已逾百年，我国乃至全球针对甲型流感的公共卫生体系和专业部门防控体系已较为完善. 对于新型冠状病毒肺炎，可能要做好与其长期共存的准备，因此亟需在甲型流感已有技术和专业队伍的基础上，继续完善与之相关的公共卫生体系和专业部门，为新型冠状病毒肺炎和未来传染病疫情的预警预测及精准防控做好准备.

6 结论

a) 甲型流感呈季节性流行，受气候、社会、政治和文化等多因素影响，在低温低湿、人口密集的环境中表现出强流行性.

b) 甲型流感防控研究工作主要包括季节性流感病毒监测、流感病毒的生态学研究、广谱中和抗体及通用疫苗的研究、应对流感大流行的病原学风险评估四方面，鉴于甲型流感病毒具有高度变异性，季节性流感病毒监测在甲型流感防控中发挥着重要作用，是制定公共卫生政策及后续研究的核心防控措施.

c) 与甲型流感类似，新型冠状病毒肺炎疫情流行受温度等气候因素影响，同时社会、政治、文化等因素也影响其传播，亟需借鉴较成熟的甲型流感防控经验、技术和平台. 在加强病毒监测的同时，深入开展病毒生态学研究、病原学风险评估和药物开发，对完善疫情防控工作和预测预警未来可能出现的二次暴发及传播至关重要.