肥胖对育龄女性生育能力影响的研究进展

赖智晟　欧建平

【摘要】肥胖严重影响着女性健康，尤其是生殖系统。肥胖对育龄女性的生育能力可能有一系列负面影响。肥胖刺激卵巢雄激素的产生，增加外周雄激素向雌激素转化，导致雌激素水平升高，影响下丘脑-垂体-卵巢轴。同时肥胖影响脂肪因子、抗苗勒管激素等激素分泌，引发炎性疾病，从而对生殖系统造成影响，引起卵母细胞质量下降，导致排卵异常，降低子宫内膜容受性，增加孕妇流产率，造成女性不孕等。做好体质量管理是目前改善肥胖女性生育能力的简便易行手段。坚持体育锻炼并加以饮食控制，降低体质量，可减少肥胖对育龄女性的负面影响，还可以增加排卵率，调节月经周期，从而提高生育能力。

【关键词】肥胖;不孕;脂肪因子

【Abstract】Obesity has a significant impact on womens health， especially on the reproductive system. Obesity may negatively affect female fertility by increasing the androgen production in the ovary， promoting the androgen transformation to estrogen， increasing the estrogen level， and thus altering the hypothalamus-pituitary-ovary axis. Moreover， obesity alters the production of hormones， such as adipokines and anti-Müllerian hormone， provoking inflammatory diseases， impairing the reproductive system， reducing the oocyte quality， causing anovulation， reducing the uterine endometrial receptivity， increasing the miscarriage rate， and leading to subfertility and infertility. Weight management is a simple and convenient treatment for obese women. Adhering to physical activity and diet control and reducing weight can mitigate the negative impact of obesity on women， increase ovulation rate， regulate menstrual cycle， and thus improve fertility.

【Key words】Obesity;Infertility;Adipokines

肥胖嚴重影响着女性健康，已成为全球重要公共卫生问题。近年肥胖的发病率增长迅速，根据WHO的数据显示，自1975年以来全球肥胖人数几乎增加了2倍。中国慢性病及其危险因素监测报告显示，按照我国对于肥胖的标准定义，即BMI≥28 kg/m2为肥胖，我国肥胖率在2004至2014年间增长了约90%，2014年中国成年人肥胖症的患病率为14.0%，其中女性的患病率为14.1%[1]。肥胖可导致多种疾病的发生，其发生发展与机体内分泌改变关系密切。而内分泌改变可以影响人体多个系统，甚至是生殖系统。肥胖可导致女性月经稀发甚至闭经，排卵障碍，流产率增加，从而造成不孕。同时，与正常体质量的女性相比，肥胖女性发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等妊娠并发症的风险也明显升高[2]。生育能力指女性受孕并分娩后代的能力，本文就肥胖对育龄女性生育能力的影响进行综述。

一、肥胖女性内分泌与代谢改变

肥胖患者常出现胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症，过量的胰岛素可刺激卵巢雄激素的产生，并阻碍肝内性激素结合球蛋白（SHBG）的合成。SHBG的减少及外周雄激素向雌激素转化的增加则导致雌激素水平升高，影响下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴[3]。同时，肥胖女性存在抗苗勒管激素（AMH）、脂肪因子改变及代谢性炎症等病理状态。脂肪因子是由白色脂肪组织分泌的一系列激素，包括瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、网膜素等。这些激素除了可以调节人们的饮食行为和人体细胞的能量代谢等过程外，还被认为是引发自身免疫性疾病、炎性疾病的关键因素[4]。

1. AMH

AMH是一种由窦前卵泡和小卵泡颗粒细胞分泌的糖蛋白激素。其水平与女性卵巢中窦卵泡数量呈正相关，反映女性的卵巢储备功能[5]。AMH的主要功能是调节卵泡募集，抑制卵泡的发育，降低卵泡对卵泡刺激素（FSH）的敏感性，保存卵巢的储备功能。多囊卵巢综合征（PCOS）患者的窦卵泡数量增多，造成血清AMH水平升高，AMH水平过高可造成卵泡发育停滞。Kriseman等[6]的研究表明，患有PCOS的女性，其血清AMH水平与BMI呈负相关，而其他对未患有PCOS的女性进行的研究却表明，血清AMH水平与BMI无关[7]。AMH水平可能随有氧运动增加而降低。Al-Eisa等[8]对PCOS和正常排卵的肥胖及正常体质量女性进行了为期1年的研究，对比受试者接受有氧运动前后的血清AMH水平、月经周期和排卵功能等与生育能力相关的指标。研究结果表明，无论是否患有PCOS，在接受有氧运动后，随着BMI的降低，AMH水平降低，排卵率增加、月经周期改善。因此，研究人员认为AMH水平的变化与体育活动密切相关，且有氧运动可对肥胖女性（无论是否患有PCOS）的生育能力产生显著的积极影响。

2. 瘦 素

瘦素是一种蛋白质激素，由脂肪组织分泌，普遍存在于胃、胎盘、下丘脑、垂体和乳腺等多个器官。瘦素对饮食行为、能量消耗和体质量有重要影响，其水平随着禁食而降低，并在进食后增加。肥胖人群的血清瘦素水平升高，血清瘦素水平长期升高可导致其受体数量下调，产生瘦素抵抗[9]。瘦素通过干扰促性腺激素的刺激作用，抑制黄体化的颗粒细胞产生雌激素和孕激素。另外，下丘脑的乳头体前腹核上存在一种表达有瘦素受体的神经元，此神经元可调节促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌。因此，瘦素可间接调节GnRH的分泌。而肥胖导致的瘦素抵抗会因此减少GnRH的分泌，降低生育能力[10]。多项研究表明，在进行体外受精术（IVF）时，血清瘦素水平与IVF结局呈负相关[11]。另外有研究表明，卵泡液中的瘦素水平升高可能是导致女性不育的重要因素[12]。

3. 脂联素

脂联素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质激素，其生理作用主要通过减少肝糖产生及增强肝脏中的胰岛素作用增加胰岛素的敏感性，促进肝脏和肌肉摄取葡萄糖及脂肪酸β氧化，减少脂肪积聚，降低体质量。血清脂联素水平在肥胖人群显著降低，而在禁食和体质量减轻后升高[13]。脂联素的受体分布在许多组织与器官，包括生殖器官。在HPO轴的所有结构中及子宫与子宫内膜均发现有脂联素受体的表达。脂联素可抑制黄体生成素（LH）和GnRH的释放，调节HPO轴[14]。同时，脂联素可以增加芳香化酶的表达，增加雄激素向雌激素的转化。在进行IVF时，脂联素可以促进卵母细胞成熟及早期胚胎的发育[15]。体外研究显示，胚胎反复着床失败的女性，其子宫内膜上脂联素受体表达减少，受体的减少改变了脂联素的信号传导途径，影响脂联素对女性生殖系统的调节，从而导致子宫内膜容受性降低[16]。

4. 抵抗素

抵抗素是一種多肽激素，主要由血液中的单核细胞及巨噬细胞分泌，在人脂肪组织中的水平较低。最近有研究表明，人颗粒细胞、卵母细胞及胎盘中均存在抵抗素。抵抗素可减少颗粒细胞中芳香化酶的分泌，在体外培养的卵泡膜细胞有表现出增加17-α-羟化酶的表达，参与雄激素合成的作用[15]。Steppan等（2001年）、Budak等（2006年）和Cao等（2014年）的研究均表明，肥胖、胰岛素抵抗和血清抵抗素升高之间呈正相关。亦有研究指出，妊娠期糖尿病（GDM）患者的血清抵抗素水平显著升高，提示血清抵抗素水平升高可能增加GDM发生的风险[17]。

5. 内脂素

内脂素是一种蛋白质激素，主要在内脏脂肪组织表达，也可以在淋巴细胞、骨髓、肝脏、肌肉等组织与细胞中表达。妊娠期间，内脂素在胎膜中持续表达，并在羊膜上皮、间充质细胞、滋养细胞及壁蜕膜中表达。超重、肥胖人群及足月妊娠孕妇的血浆内脂素水平均显著增加。内脂素的作用和胰岛素类似，能促进葡萄糖转运和脂肪生成，减少肝糖产生。体外研究表明，低剂量（1 ～ 10 nmol/L）的内脂素即可抑制子宫肌层组织自发和缩宫素引起的收缩[18]。肥胖孕妇血浆内脂素的水平升高，合体滋养层细胞内沉默调节蛋白1（SIRT1）的水平增加，而合体滋养层细胞内SIRT1的降低与足月自然分娩有关。因此，肥胖孕妇血浆内脂素水平升高可能是过期妊娠的原因[19]。

6. 网膜素

网膜素是一种蛋白质激素，主要在内脏脂肪组织表达，在胎盘、卵巢甚至胎盘中也有表达。包括2种亚型，其中网膜素-1是在血浆中主要存在的亚型。体外研究表明，网膜素的2种亚型均可以通过激活蛋白激酶B增加脂肪细胞胰岛素敏感性，并促进脂肪细胞在胰岛素介导下的葡萄糖摄取。网膜素-1水平与肥胖呈负相关，肥胖患者血浆网膜素-1水平降低，同时肥胖孕妇的胎盘网膜素-1水平亦降低，而减重后其水平回升。PCOS患者的血浆网膜素-1水平下降，但其卵泡液的网膜素-1水平却高于血浆水平，患者在接受二甲双胍治疗后，其血浆网膜素-1水平回升。在人黄体化颗粒细胞中，参与卵泡发育的激素可在短期内增加网膜素-1的表达。因此，网膜素-1可能参与卵泡形成，并可能参与PCOS的病理生理过程[15]。

7. 代谢性炎症

代谢性炎症是由营养物和能量过剩引发的一种慢性、低度炎症。肥胖患者体内长期存在代谢性炎症[20]。白色脂肪组织内含有脂肪细胞及多种免疫细胞，其中嗜酸性粒细胞、调节性T淋巴细胞（Treg）能分泌抗炎细胞因子（如IL-10、IL-4），使脂肪组织内的巨噬细胞向抗炎表型极化。肥胖使脂肪细胞体积增大，促使炎症细胞浸润，同时脂肪细胞的缺氧、凋亡和细胞应激能够诱导趋化因子表达，从而募集更多的巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，并抑制Treg抗炎功能，使巨噬细胞向促炎表型转化，继而分泌大量促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α），引起局部及系统性炎症[21]。多项研究表明，肥胖增加促炎信号的转导，改变卵母细胞生长过程中的转录活性，并使卵母细胞成熟过程中RNA翻译和降解机制受损，导致卵母细胞质量下降，并随之引起胚胎发育不良[22]。体外研究显示，肥胖型PCOS患者子宫内膜组织内的促炎细胞因子TNF-α水平显著升高，正常体质量的PCOS患者及未患病的肥胖女性子宫内膜中巨噬细胞数量增加，而肥胖型PCOS患者子宫内膜中的巨噬细胞数量相对于未患病的肥胖女性更高，提示肥胖会加重PCOS患者子宫内膜内的炎症[23]。子宫内膜炎可能通过影响子宫内膜蜕膜化而降低其容受性，增加流产率[24]。

二、肥胖对生育的影响

1. 肥胖引起卵母细胞质量下降及排卵异常

肥胖可以引起排卵异常及卵母细胞质量下降，其机制可能是多种因素的改变。肥胖女性的高胰岛素血症引起HPO轴功能改变，使LH分泌及雄激素与雌激素比值增加，同时肥胖患者存在代谢性炎症，巨噬细胞分泌多种炎性趋化因子（如IL-8、CCL2等），影响卵巢功能，导致卵泡发育不良和卵泡闭锁[25]。与正常体质量女性相比，肥胖女性卵母细胞的平均数量并没有明显改变，但其质量却明显降低，提示体质量影响卵母细胞的发育[26]。肥胖有抗促排卵作用，能降低卵巢对促性腺激素的敏感性，在行IVF时，肥胖女性需要更大量的促性腺激素才能完成超促排卵，同时，排卵数量相对体质量正常人群亦显著减少[27]。

2. 肥胖引起子宮内膜容受性下降

肥胖对子宫内膜是否有显著影响，目前尚无定论，多项研究有着相互矛盾的结果。Styne-Gross等（2005年）和Wattanakumtornkul等（2003年）研究表明，接受供体卵母细胞进行IVF的肥胖妇女，其胚胎着床率及妊娠率与正常体质量的对照组比较差异均无统计学意义，从而得出肥胖不会对子宫内膜的容受性产生负面影响的结论。然而Dessolle等（2009年）和Bellver等（2013年）研究结果却表明，在接受供体卵母细胞体外形成的胚胎进行移植的女性群体中，随着BMI的增加，其妊娠率显著降低、流产率显著增高，提示肥胖可能会降低子宫内膜的容受性。动物实验发现，肥胖小鼠的子宫内膜蜕膜化受阻。蜕膜化是影响子宫内膜容受性建立的重要因素之一，蜕膜化受阻会降低子宫内膜容受性[28]。

3. 肥胖增加孕妇流产率

研究表明，肥胖女性在自然受孕或应用辅助生殖技术受孕后，其流产率均高于正常体质量女性[29]。目前对肥胖导致孕妇流产率增加的机制尚无共识，其机制可能为肥胖影响子宫内膜的蜕膜化，导致胚胎着床失败而流产。染色体异常是导致早期流产的最常见原因，但Bellver等（2011年）研究显示，肥胖孕妇中出现胚胎染色体异常比例并没有增加。另一种机制可能与甲状腺功能减退（甲减）和胰岛素抵抗相关。甲减和胰岛素抵抗在超重或肥胖的女性中比较常见，同时，妊娠合并甲减和（或）胰岛素抵抗将增加孕妇的流产率[30]。

三、体质量管理对肥胖女性生育的益处

肥胖女性可以从减重中获益。减重可以增加无排卵肥胖女性的排卵率，调节月经周期，改善生育能力。现有研究表明，体质量减轻5% ～ 10%即可使无排卵的肥胖女性恢复排卵，提高妊娠率，并改善诸如胰岛素抵抗等代谢异常指标[31]。生活方式的改变是体质量管理的第一步，而生活方式中最重要的是饮食和运动习惯。

1. 饮食习惯

肥胖人群通常有不健康的饮食习惯，偏好食用精制谷物、红肉、调味品、加工肉类等高热量食物，这些不健康的饮食习惯促进肥胖的发生[32]。因此对于饮食减重，限制热量是基本原则。瑞典进行了一项随机对照研究，将317例育龄期肥胖不孕女性随机分为2组，干预组在严格遵循低热量饮食减重后进行IVF，对照组则直接进行IVF。结果显示，干预组的妊娠率稍高于对照组，但两组间的差异并不显著[33]。虽然相对于限制热量，饮食成分显得不那么重要，但是一项观察性研究显示，遵循以高膳食纤维、不饱和脂肪酸、低动物脂肪摄入为代表的“地中海式饮食”具有抗炎、减少循环中的炎症标志物，提高胰岛素敏感性的作用，并有助于提高IVF的成功率[34]。

2. 运动习惯

久坐缺乏运动及不良饮食习惯促使肥胖的发生，而运动则是减重的常用方式。适度有规律的体育运动对生育和辅助生殖治疗的结果有积极影响。多项研究结果均表明，与久坐缺乏运动的肥胖女性对比，有规律运动的肥胖女性有着更短的受孕时间及更高的妊娠率，提示规律运动能提高女性的生育能力。但是有研究指出，高强度的运动会对女性生育能力产生负面影响，导致月经周期紊乱，降低女性生育能力，增加女性患不孕症的风险[35]。

四、结 语

综上所述，肥胖能通过影响HPO轴、脂肪因子等内分泌组分，对女性生殖系统产生负面影响，降低卵子质量，影响子宫内膜容受性，增加流产率，从而导致不孕。虽然肥胖对育龄女性生育能力的影响仍有部分机制尚未完全明了，但做好体质量管理对提高育龄女性的生育能力有重要意义。坚持体育锻炼并加以饮食控制，提高体质量管理意识，降低体质量，不仅可减少肥胖对育龄女性的负面影响，还可以增加排卵率，调节月经周期，从而提高生育能力。

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（收稿日期：2020-04-01）

（本文編辑：林燕薇）