二仙汤合右归汤联合序贯疗法对肾阳虚型卵巢早衰患者的临床疗效

王彩虹，杨 璐，陈文霞，尹 宁

（1.郑州工业应用技术学院，河南郑州 451100； 2.郑州市第七人民医院妇产科，河南郑州 450000）

卵巢早衰是指女性在40 岁之前出现以原发性或者继发性闭经、促性腺激素水平升高、性激素水平下降为特征的一种疾病［1］，可对生理、心理产生较大的影响，影响患者生活质量，中医认为该疾病属于“血枯”“经水早断”“闭经”等范畴，患者常表现为任冲受损、肝失宣泄、肾虚血损等症状，可能与外染风寒、郁结不畅等有关［2］。西医主要采用补充激素、免疫抑制等方法治疗卵巢早衰，但是常有较多不良反应［3］；中医以补肾为主，疏肝、补脾、活血为辅，其中二仙汤与右归汤具有泻相火、温肾阳、调冲任、补肾精、调月经等作用，对肾阳虚型卵巢早衰的疗效较好［4-5］，但关于其联合序贯疗法的研究较少。

临床上，常采用雌二醇 （E2）、卵泡刺激素（FSH） 等来预测卵巢功能，但有局限性。近年来，有研究表明血清抗苗勒管激素（AMH） 可用于预测卵巢储备功能和促排卵中卵巢反应性；抑制素B（INHB） 由早期卵泡、窦前卵泡中的颗粒细胞合成，其水平升高时可负反馈下丘脑-垂体-卵巢轴，减慢卵泡发育［6-7］。本研究考察二仙汤合右归汤联合序贯疗法对肾阳虚型卵巢早衰患者的临床疗效，以及对血清AMH、INHB 水平的影响，为相关治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015 年1 月至2018 年12 月在郑州市第七人民医院治疗的120 例卵巢早衰患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例，其中对照组年龄20～45 岁，平均年龄（34.5±4.1） 岁；初潮年龄（13.5±0.8） 岁；平均病程（2.27±0.59） 年；平均孕次 （1.52±0.31） 次，而观察组年龄21～46 岁，平均年龄（34.1±4.6）岁；初潮年龄（13.2±0.6） 岁；平均病程（2.35±0.63） 年；平均孕次（1.43±0.28） 次；。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①卵巢早衰符合西医诊断标准［8］，即闭经时间超过4 个月，大多为继发性，间隔超过1 个月以上的2 次检查结果均显示黄体生成素＞30 mIU／L，卵泡刺激素＞40 mIU／L，雌二醇＜20 ng／L；②肾阳虚型符合《中医妇科学》［9］中的中医诊断标准，即主症有月经后拖或稀少或突然发生闭经，次症有舌淡苔薄、脉沉细、身体倦怠、形寒肢冷、腰膝软、头昏心悸、腰腹冷痛、小便清长、大便溏稀；③近3 个月未给予相关中、西药。

1.2.2 排除标准 ①合并子宫病变、多囊卵巢综合征等引起的闭经或原发性闭经；②合并严重心、肝、肾等脏器疾病；③合并垂体肿瘤、内分泌系统疾病；④合并神经、精神障碍；⑤合并其他生殖系统疾病；⑥合并子宫内膜异位症、子宫肌瘤等疾病。

1.3 治疗手段 对照组给予序贯治疗，即每天口服倍美力 （爱尔兰惠氏制药厂，国药准字J20050120） 0.625 mg，连续21 d，第16 天后每天口服醋酸甲羟孕酮（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31021768） 10 mg，连续5 d，用药21 d后停药1 周，再按照上述方法进行下一周期治疗，治疗1 个周期后无论有无撤退性出血均继续治疗，共3 个周期。观察组在对照组基础上加用二仙汤合右归汤，组方仙茅10 g、黄柏10 g、仙灵脾10 g、知母10 g、巴戟天10 g，当归10 g、山药15 g、熟地黄20 g、山茱萸10 g、菟丝子10 g、肉桂5 g、杜仲15 g、附子5 g、枸杞子10 g、鹿角胶10 g，水煎300 mL，在月经周期第5 天开始分2 次口服至经期停止，连续3 个月。

1.4 指标检测

1.4.1 中医证候评分 治疗前后根据《中药新药临床研究指导原则》［10］标准评估患者失眠健忘、腰膝酸软、畏寒肢冷、五心烦躁、精神萎靡、头晕耳鸣、小腹疼痛症状，根据其严重程度分为无、轻、中、重，分别评分0、1、2、3 分，总分0～21 分，分数越高，表示症状越严重。

1.4.2 激素水平 治疗前、治疗3 个周期后，采集患者空腹肘静脉血各5 mL，3 000 r／min 离心5 min，收集上层血清，ELISA 法检测FSH、LH、E2水平。

1.4.3 子宫内膜厚度 治疗前、治疗3 个周期后，彩色多普勒超声诊断仪检测2 组患者子宫内膜厚度。

1.5 疗效评价 治疗3 个周期后，根据《中医妇科学》 标准评价疗效。（1） 临床痊愈，患者症状、体征全部或基本消失，月经、激素水平恢复正常，中医证候评分减少＞95%；（2） 显效，患者症状、体征、月经、激素水平显著改善，中医证候评分减少＞70%；（3） 有效，患者症状、体征、月经有所改善，激素水平基本恢复，中医证候评分减少＞30%；（4） 无效，患者症状、体征无明显改善甚至加重，月经、激素水平未改善，中医证候评分减少＜30%。总有效率＝ ［（临床痊愈例数＋显效例数＋有效例数） ／总例数］×100%。

1.6 AMH、INHB 水平 治疗前、治疗3 个周期后的月经周期第2～3 天，采集患者空腹肘静脉血各5 mL，检测AMH、INHB 水平。

1.7 统计学分析 通过SPSS 19.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以（） 表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候评分 治疗后，2 组中医证候评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表1。

表1 2 组患者中医证候评分比较（， n＝60）Tab.1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （， n＝60）

表1 2 组患者中医证候评分比较（， n＝60）Tab.1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （， n＝60）

2.2 激素水平、子宫内膜厚度 治疗后，2 组LH、FSH 水平降低（P＜0.05），E2水平、子宫内膜厚度升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2～3。

表2 2 组激素水平比较（， n＝60）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups （， n＝60）

表2 2 组激素水平比较（， n＝60）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups （， n＝60）

表3 2 组子宫内膜厚度比较（， n＝60）Tab.3 Comparison of endometrial thicknesses between the two groups （， n＝60）

表3 2 组子宫内膜厚度比较（， n＝60）Tab.3 Comparison of endometrial thicknesses between the two groups （， n＝60）

2.3 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2 组临床疗效比较［例（%）， n＝60］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）， n＝60］

2.4 AMH、INHB 水平 治疗后，2 组AMH、INHB 水平升高 （P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组AMH、INHB 水平比较（， n＝60）Tab.5 Comparison of AMH and INHB levels between the two groups （， n＝60）

表5 2 组AMH、INHB 水平比较（， n＝60）Tab.5 Comparison of AMH and INHB levels between the two groups （， n＝60）

2.5 不良反应发生率 观察组有2 例头晕、2 例恶心，对照组有1 例恶心、2 例乳房胀痛、2 例头晕，经治疗后均好转。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

中医认为，当出现肾脏阴阳失衡、阴虚及阳时可引起肾阳偏虚，冲任失于温煦，胞脉虚寒，血行迟滞，可引起“血枯经闭”“不孕”等疾病，治疗中可采用养血调经的方法，使用温肾阳药物。二仙汤中仙茅、巴戟天、仙灵脾具有入肾经、补肾气的作用；黄柏、知母性苦寒，有入肝、肾经的作用，可滋阴降火；当归入肝经、冲任二脉，可补肝血。右归汤中附子、肉桂可补肾中之阳，温里去寒；熟地黄、枸杞子、山茱萸、山药有滋阴益肾、填精益髓、养肝补肾的作用；附子、鹿角胶有温肾助阳的作用。二仙汤合右归汤时，以前者补气益精，平衡阴阳，后者温补脾肾，调和气血，暖宫调经［4-5，11］。本研究发现二仙汤合右归汤联合序贯疗法后总有效率显著高于单用序贯疗法，表明联合用药疗效更优；治疗后，2 组中医证候评分及LH、FSH 水平下降，E2水平、子宫内膜厚度升高，以联合用药组更明显，主要原因可能是中医可通过温补脾肾、调节气血来改善脏器功能、体内激素水平，联合序贯疗法后可进一步加强对机体激素水平的改善。

AMH、INHB 水平与卵泡有较大关系，其中前者是一种抑制始基卵泡生长的因子，可反映卵泡储备情况，抑制其初始募集、周期募集，降低其对FSH 的敏感性，使优势卵泡募集和原始卵泡消耗减少；后者由颗粒细胞分泌产生，在窦前卵泡期开始出现，水平不断升高，若其降低则反映卵巢老化和卵泡减少，可用于预测卵巢功能［12-13］。本研究发现，联合用药后上述2 种指标显著升高，推测可能是它通过调节性腺激素水平来补肾健肝，从而改善卵巢功能和机体激素水平。

综上所述，二仙汤合右归汤联合序贯疗法对肾阳虚型卵巢早衰患者的临床疗效较好，可提高AMH、INHB 水平，改善卵巢功能，并且不良反应较少。