医疗机构制剂的不良反应监测与安全性研究

于红　张虹

[摘要] 该文分析了制剂常见不良反应的表现及原因，并从建立医疗机构的制剂不良反应检测补充，重视中药材合理使用，提高制剂标准，杜绝交叉感染，规范临床使用及增强不良反应上报意识等方面，探讨医疗机构制剂安全性的保障对策。

[关键词] 医疗机构制剂;不良反应;安全性

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2020）05（b）-0164-03

Surveillance and Safety of Adverse Reactions in Medical Institutional Preparations

YU Hong1，2， ZHANG Hong1，2

1.School of Medicine， Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha， Hunan Province，410208 China;2.Luoyang Zhenggu Hospital， Henan Province （Henan Orthopaedic Hospital），Luoyang， Henan Province，471002 China

[Abstract] This paper analyzes the manifestations and causes of preparations of common adverse reactions， and the preparation of establishing the medical institutions adverse reaction test， attach importance to the rational use of traditional Chinese medicinal materials， preparation standards， prevent cross infection， standardize clinical use and strengthen the consciousness of adverse reactions report， etc.， discusses the security of the medical establishment preparation security countermeasures.

[Key words] Medical institution preparations; Adverse reactions; Safety

医疗机构制剂是指医疗机构根据该单位临床需要而常规配制、自用的固定处方制剂，是临床疗效好但市场上供应不足的品种，多来自于祖传秘方或者临床老专家几十年临床总结的验方，是临床用药的有益补充，因具有便捷、有效等特點在临床诊疗服务中发挥着重要作用[1]。

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》（2011年7月1日起施行）规定，药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）[2]为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应报告和监测[2]是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。医疗机构制剂不良反应[3]指合格的医疗机构制剂在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，以及在医疗机构制剂审批过程中未发现的新的不良反应。

我国1989年成立卫生部药品不良反应监测中心，形成了不良反应快速反应机制，对药物不良反应进行监测，对突发的严重不良反应采取有效措施，最大限度地降低危害[4]。但与药品比较，医疗机构制剂的审批、监管、配制、流通、使用等环节的要求及管理都没有药品严格，同时在临床用药中，其品种相对少、用量相对也不高，医患的重视程度也不足，所以制剂的风险因素就多，风险性也就高。近年来随着人们健康养生观念的不断提高，中药及中成药的应用日益广泛，而大多数医疗机构制剂品种属于中成药制剂，因此，对医疗机构制剂的不良反应监测和对其安全性的研究就尤为重要。

1  制剂常见不良反应的表现

不良反应的发生与全身的各组织、器官、系统密切相关，最常见的表现有荨麻疹、过敏性紫癜、皮炎、呼吸困难、胸闷、憋气、心悸、心律失常、胃肠道功能紊乱、食欲不振、恶心、呕吐、便秘或腹泻、头疼、疲倦、不明原因的肌肉疼，严重的可致过敏性休克，对器官和系统造成严重损害，甚至危及生命。

2  制剂不良反应产生的原因

2.1  处方中药品种选用不合理

目前大多数医院制剂是中成药品种，而中药材品种多、产地多、炮制方法不同、配伍不同，作用差别很大。比如五加皮和香加皮，品名很相似，用药极易混淆，但五加皮为五加科植物细柱五加的干燥根皮，而香加皮为萝藦科植物杠柳的干燥根皮，分属不同的科，且香加皮有毒，五加皮和香加皮实为两味不同的药但在临床上往往相互替代着乱用。川牛膝和怀牛膝产地不同，性状、有效成分的含量也是差别很大。半夏根据炮制方法不同有生半夏、法半夏、姜半夏和清半夏，半夏炮制后可降低毒性，同时不同的炮制品，功效也不同，生半夏多外用，可消肿散结;清半夏长于燥湿化痰;姜半夏偏于降逆止呕;法半夏善和胃燥湿。因此，制剂生产中中药品种或者炮制品的错用或者误用极易导致制剂不良反应的发生。

2.2  制剂生产工艺不规范

医疗机构制剂的生产以制剂标准为依据，但有的制剂标准陈旧，设备更新、工艺改进等都未及时进行修订，大生产中工艺与制剂标准偏差大;同时，制剂生产管理要求不严格，生产工艺未严格按照标准执行，导致制剂质量不符合《中国药典》要求，容易产生不良反应。比如该医院的制剂品种之一：活血接骨止痛膏，俗称黑膏药，在熬制过程中有去火毒的工序，该工序需将炼成的膏药以细流倒入冷水中，不断强烈搅拌，待冷却凝结取出，反复搓揉，挤出内部水分制成团块，并将团块置冷水中，每日换水1次，至少1 d以上，以除尽火毒。在生产中必须按标准和要求规范的完成去火毒的工序，否则，黑膏药在使用过程中就极易出现过敏等不良反应。

2.3  交叉污染

除了申请调剂使用的品种，医疗机构制剂是根据该医院的临床需要自配、自用的，所以生产规模相对小、生产量也小，因此，医院在制剂室的资金和人员方面都投入的不多，以至于现在医院制剂室普遍存在车间净化级别不达标、生产设备落后、人员不够等现象。制剂车间和设备卫生环境不达标则容易使制剂品种微生物检测项不达标，极易引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应;落后的生产设备生产效率低，多种制剂交叉配制，再加之人员不足，清场不彻底等容易造成品种的交叉污染，难以保证制剂质量的稳定性，并且不良反应的发生率也逐渐提高。

2.4  临床使用不合理

过去人们普遍认为中药源于自然，属于天然制剂，药性平和，无不良反应，安全可靠，因此可自行服用，但事实上这属于理解上的误区[5]。中药的毒性药物以及中药的十八反、十九畏，以及不合理的使用都会导致不良反应的发生，甚至引起严重的不良反应。由于观念上的错误，导致在使用医院制剂的时候，未引起充分重视，用法、用量及注意事项未严格按照说明书使用，同时，中药制剂和中药、中成药及西药未分开使用，甚至会叠加使用，这些不合理的应用易引起毒性成分的叠加和配伍禁忌，从而增加不良反应的发生率。

2.5  个体差异

中药制剂不良反应的发生与个体因素有关[6]，个体遗传体质不同、代谢水平不同都会引起不良反应。比如性别、年龄，妇女月经期和妊娠期对药物的敏感度高;儿童的肝肾功能未发育完全，对药物吸收差、代谢差;老年人脏器、器官都逐渐衰退，代谢能力降低，易引起药物的累积。有统计表明，60岁以下人群不良反应的发生率为6.3%，60岁以上人群不良反应发生率为15.4%，80岁以上人群不良反应发生率为25%[7]，因此，这些个体因素也是不良反应产生的主要原因。

同时，由于医疗机构制剂在临床上使用的品种和数量少，医生重视度不高，有些不良反应被忽略或者未上报;还有部分患者为门诊或者出院带药，离开医院后，医院未及时追踪制剂的不良反应，患者也没有意识及途径上报，因此，部分不良反应会漏报，造成医院制剂的不良反应未被注意并缺少警示。

3  医疗机构制剂安全性研究的探讨

3.1  建立医疗机构制剂不良反应监测系统

医院应加强对医疗机构制剂的重视度，组织建立医疗机构制剂不良反应监测系统，针对临床使用的情况，加强对医师的临床使用和不良反应的培训，鼓励并奖励医师及时上报;针对出院带药的部分，加强对患者的宣传。同时，医院应建立制剂使用反馈机制，通过电话、微信、邮件等途径及时追踪，建立完整的不良反应监测、报告和总结制度，促进医院形成对医疗机构制剂不良反应监测的良性管理机制和模式。

3.2  重视中药材的合理使用

中药材是中成药质量的源头，医疗机构所用中药材质量的好坏直接影响制剂的质量和疗效，而中药品种、产地和炮制方法不同，其作用和疗效就差别很大，因此，需要重视中药材的合理选择及使用。在购进中药材时需按照《中国药典》的要求进行必要的性状、水分、有效成分等鉴别，避免伪劣品的冒用;在投料环节采用双人核对的方法，认真核查制剂处方和中药材的包装标签，避免同名异物或者异物同名造成的品种错用及炮制品误用，确保所投物料品种、产地和炮制方法均符合制剂标准要求，杜绝因中药品种错用或者误用而产生不良反应。

3.3  提高医疗机构制剂标准

医疗机构制剂标准是制剂生产和检验操作的依据，但是由于制剂标准陈旧及生产工艺要求不规范，导致实际生产工艺与制剂标准要求不符，这些风险隐患极易产生不良反应，必须规范并提升医疗机构制剂标准。参照制剂标准，认真核对和修订标准操作规程，严格按照制剂标准进行生产;对实际生产工艺和设备已改进，与标准中的工艺要求不符的，需经验证保证不对药品质量产生影响后及时进行修订并进行备案;对标准中检验內容过于简单的，参照《中国药典》可以按规定程序要求增加检验项目，以提高制剂质量标准，确保能有效把控制剂生产质量。生产过程中，一定要保证制剂生产和检验环节都严格按照制剂标准执行，杜绝因生产与标准不一致而产生风险隐患，避免不良反应的发生。

3.4  杜绝交叉污染

制剂室应加大资金和人员的投入，提高生产车间的净化条件，确保制剂生产车间的净化级别符合要求;提高生产清场标准，做到清场彻底，确保设施和设备符合卫生要求;扩大制剂生产规模，严格按照制剂标准进行生产，杜绝交叉配制。加强制剂的质量管理和生产控制，降低不良反应的发生，提高制剂生产的安全性。

3.5  规范临床使用

加强医院对临床医师关于本医疗机构制剂的临床使用培训，让医师熟悉各品种的成分和功能主治，严格掌握用药指征、用法用量及用药禁忌，针对个体情况差异合理用药，避免产生用药与病情不符、不合理的联合用药、过量或长期用药等滥用现象造成的有毒成分的叠加、中毒而导致的严重不良反应[8]。

3.6  增强不良反应的上报意识

医院要根据国家政策，可以在全院范围内开展相应的培训，加强不良反应的上报意识，转变观念，规范不良反应的上报，帮助医护人员熟悉了解医院制剂不良反应发生、分类等相关内容以及不良反应上报表的填写和注意事项，提高制剂不良反应上报的数量和质量。

4  总结

医疗机构制剂是药品的一个重要组成部分，是临床验方的传承，是临床用药的有益补充，也是新药开发的基础[9]。实际工作中，应加强对医疗机构制剂的重视，组织建立医疗机构制剂不良反应监测系统，加强不良反应的数据管理工作，建立完善的医疗机构制剂不良反应的快速处理机制，对突发的不良反应能及时采取有效措施，最大限度保证人民生命财产安全;同时，组织药师深入制剂的生产环节及临床使用环节，提高制剂的生产配制管理和临床合理使用管理，积极开展医疗机构制剂的安全性研究工作，找出原因、采取措施、促进发展，形成对医疗机构制剂安全性研究的良性管理机制和模式，规范制剂的配制生产，提高制剂质量，促进其合理使用，减少不良反应的发生，确保制剂使用的有效性、安全性和合理性，发挥其临床治疗特色，弥补市场药品供应不足，保护好人民的生命安全，促进医疗机构制剂的发展壮大，为医院创造更大的经济效益，赢得更多的社会效益。

[参考文献]

[1]  彭评志，蒙光义，莫金权，等.玉林市儿童新的和严重的药品不良反应报告分析[J].西北药学杂志，2017，32（4）：518-521.

[2]  张鹏.某二甲医院实施药学服务现状及对策研究[D].济南：山东大学，2016.

[3]  谢明红，马超.109例药物不良反应的监测[J].医疗装备，2016，29（23）：109-110.

[4]  段晓玲，李明.270例抗菌药物致药品不良反应报告[J].中国医院用药评价与分析，2017，17（10）：1413-1415.

[5]  王腾飞，戴世晓，姜慧萍，等.某医院259例药品不良反应报告分析[J].滨州医学院学报，2018，41（6）：467-469.

[6]  朱士芹，陈士雄.我院232例药品不良反应报告分析[J].养生保健指南，2018（21）：281-282，291.

[7]  陈青.中药制剂不良反应特点及影响因素分析[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（43）：144-145.

[8]  冯叶.顺德区药品安全监管问题研究[D].武汉：华中科技大学，2016.

[9]  黄婷.我市2015-2017年601例儿童药品不良反应报告分析[J].中国药物应用与监测，2018，15（6）：348-351.

（收稿日期：2020-02-11）

[基金项目] 河南省中医药拔尖人才项目（豫中医科教[2018]35号）。

[作者简介] 于红（1990-），女，河南洛阳人，硕士，药师，研究方向：药学

[通讯作者] 张虹（1972-），女，河南洛阳人，硕士，主任药师，主要从事医院学科建设及药事管理工作，E-mail：lyzgzh2008 @163.com。