强直性脊柱炎患者甲襞微循环与BASDAI积分和血清VEGF水平的关系

杨西瑞，张磊，张旗，于春艳

胜利油田中心医院，山东东营257034

强直性脊柱炎(AS)是一种累及中轴关节、外周关节甚至关节外器官的慢性自身免疫性疾病，好发于16～40岁青壮年。临床主要表现为腰、背、颈、臀、髋部疼痛以及关节肿痛，严重者可发生脊柱畸形和关节强直。血管翳形成是AS的重要病理过程，是导致关节损害的病理基础，而滑膜血管过度生成是血管翳形成的主要病理特征[1]。血管内皮生长因子(VEGF)是一种血管通透性和血管生成的重要调节因子，能够参与滑膜血管翳形成过程，在AS滑膜炎症反应中发挥重要作用[2]。同时，在慢性炎症状态下，多种炎症细胞因子损伤血管内皮，进一步加重微循环障碍[3]。甲襞微循环检测是一种评估皮肤微循环状态的无创性检查，其检测指标能够反映全身微循环障碍程度[4]，以往主要用于包括类风湿性关节炎(RA)在内的多种风湿性疾病鉴别诊断。我们前期研究发现，早期RA患者甲襞微循环异常与疾病活动度密切相关[5，6]。而AS和RA在发病机制上有相似之处，由此推测甲襞微循环异常可能与AS疾病活动度和血清VEGF水平有关。但目前国内鲜见相关报道。本研究观察了AS患者甲襞微循环与毕氏强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)积分和血清VEGF水平的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年3月～2019年12月胜利油田中心医院收治的AS患者60例(观察组)。纳入标准：①AS诊断符合1984年修订的纽约标准[7]；②年龄16～65岁；③自愿参与本研究。排除标准：①合并急慢性感染性疾病者；②合并高血压、糖尿病者；③合并恶性肿瘤者；④心、肝、肾等重要脏器严重功能不全者；⑤长期服用扩张血管药物者；⑥被检手指现处于坏死、溃疡、外伤等状态，影响观察结果者；⑦妊娠期或哺乳期妇女。其中，男56例、女4例，年龄(46.2±12.3)岁，病程(30.5±5.2)个月，BASDAI积分[8](3.26±0.51)分。根据BASDAI积分将AS患者分为病情活动者(BASDAI积分>4分)38例、病情稳定者(BASDAI积分≤4分)22例。病情活动者男36例、女2例，年龄(46.12±11.03)岁，病程(29.62±3.49)个月；病情稳定者男21例、女1例，年龄(47.29±11.56)岁，病程(30.18±3.62)个月。同期选择在胜利油田中心医院体检的，性别、年龄与AS组匹配的健康志愿者40例(对照组)，男37例、女3例，年龄(45.9±12.1)岁。观察组与对照组性别、年龄具有可比性，AS病情活动者与病情稳定者性别、年龄、病程具有可比性。本研究经胜利油田中心医院医学伦理委员会批准，所有研究对象知情同意。

1.2 甲襞微循环检查 所有研究对象检查前禁烟，禁食含咖啡因食品8 h。入检查室(室温20～30 ℃)后休息20～30 min，使体温处于36～37 ℃。检查时保持左手位置与心脏位置在同一水平，用玻璃棒蘸取松节油约0.2 mL，均匀涂抹于左手无名指甲襞，采用TR8000D型微循环检测仪检测毛细血管密度、长度、袢直径及动脉支、静脉支直径，检查过程中避免甲床受压。毛细血管密度为测量指末梢1 mm内的毛细血管数量[9]，毛细血管长度、袢直径及动脉支、静脉支直径测量部位参照图1。由两位经验丰富的医师协作完成图像截取和数据测量，通过计算机内置程序计算甲襞微循环积分。

图1 毛细血管长度、袢直径及动脉支、静脉支直径测量部位示意图

1.3 BASDAI积分计算 参照文献[8]观察以下内容：①患者过去1周内身体疲倦程度；②颈、背、髋关节的疼痛程度；③其他关节的疼痛或肿胀程度；④肌腱端炎；⑤晨僵程度；⑥晨僵时间。每项得分按视觉模拟评分(0～10分)由患者自我评价。BASDAI积分=0.2×[第1项评分+第2项评分+第3项评分+第4项评分+0.5×(第5项评分+第6项评分)]。

1.4 血清VEGF检测 观察组入组次日，对照组体检日，采集清晨空腹肘静脉血3 mL，室温静置30 min，3 000 r/min离心10 min，留取上层血清，-80 ℃保存。待标本成批后，采用Infinite F50酶标仪、ELISA法检测血清VEGF。所有操作严格按试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 两组甲襞微循环相关指标、血清VEGF水平比较 观察组与对照组甲襞微循环积分分别为(5.49±2.29)、(2.94±0.53)分，血清VEGF水平分别为(141.86±58.35)、(79.65±20.67)pg/mL。观察组甲襞微循环积分、血清VEGF水平均高于对照组(t分别为6.91、6.51，P均<0.01)。两组甲襞微循环形态相关指标比较见表1。

2.2 AS病情活动者与病情稳定者甲襞微循环相关指标、BASDAI积分、血清VEGF水平比较 AS病情活动者与病情稳定者甲襞微循环积分分别为(6.81±1.81)、(3.21±0.69)分，BASDAI积分分别为(5.19±1.60)、(3.55±0.88)分，血清VEGF水平分别为(163.96±62.15)、(103.68±14.61)pg/mL。AS病情活动者甲襞微循环积分、BASDAI积分、血清VEGF水平均高于病情稳定者(t分别为8.94、9.55、4.46，P均<0.01)。AS病情活动者与病情稳定者甲襞微循环形态相关指标见表2。

表1 两组甲襞微循环形态相关指标比较

表2 AS病情活动者与病情稳定者甲襞微循环形态相关指标比较

2.3 甲襞微循环与BASDAI积分、血清VEGF水平的关系 Pearson相关分析显示，AS患者甲襞微循环积分与BASDAI积分、血清VEGF水平均呈正相关关系(r分别为0.847、0.809，P均<0.01)；AS患者甲襞毛细血管密度、毛细血管长度、动脉支直径、静脉支直径与血清VEGF水平均呈负相关关系(r分别为-0.417、-0.664、-0.363、-0.397，P均<0.05)，毛细血管袢直径与血清VEGF水平呈正相关关系(r=0.534，P<0.01)。

3 讨论

AS的患病率各国报道不一，相关调查显示，我国AS的患病率约为0.3%。AS的病因未明，遗传因素和环境因素可能在其发病过程中发挥重要作用。目前已证实，AS的发病与人类白细胞抗原B27密切相关，并有明显家族聚集倾向。AS是以中轴关节受累为主的全身慢性炎症性疾病，早期即可出现滑膜炎、纤维素沉着及血管翳，导致局部软骨和软骨下骨破坏，引起软骨化生、软骨内化骨，主要表现为腰背部疼痛、关节肿痛，严重者可发生脊柱畸形和强直。VEGF是一种血管通透性和血管生成的重要调节因子，能够维持血管生成和成骨之间形成有效连接[10]。关节炎症部位的多种理化因素，如低氧状态[11]，能够促进VEGF合成和分泌，导致血清VEGF水平升高。在低氧与VEGF的共同作用下，使骨形成作用大于骨吸收作用，从而导致新骨形成，最终引起进展性骶髂关节融合、韧带骨化等[12]。赵绵松等[13]通过对早期脊柱关节病患者关节滑膜组织的研究发现，血清VEGF水平与滑膜增生程度以及血管形态和走行方式密切相关。由此推测，VEGF有可能参与AS的病理生理过程。

AS患者的血管异常并不局限于病变关节。一项Meta分析显示，AS患者心肌梗死的发生率高达4.6%，明显高于健康人群[14]。系统性炎症能够损伤血管内皮，促进冠状动脉粥样硬化的发生、发展，是AS心因性死亡增加的重要原因。RA、AS均为炎症性疾病，已有研究证实二者均存在微循环功能受损[15]。Wendling等[16]研究发现，AS患者甲襞微循环状态与血管形成和关节外表现密切相关。因此，通过观察末梢微循环状态可以推断全身血液循环状态，有助于疾病病情判断。人体微循环观察部位有很多，如甲襞、足趾、乳头、舌尖、球结膜、耳廓等。人体皮肤毛细血管袢大部分与皮肤表面垂直，而甲襞区毛细血管袢与皮肤平行且血管构型简单，采用微循环检测仪观察甲襞区毛细血管管径、长度、流速等特征简便易行。因此，甲襞成为当前观察外周微循环状态的首选部位。BASDAI是目前应用最广泛的评价AS疾病活动度的工具，是基于患者对过去1周的疲劳程度、脊柱疼痛、外周关节疼痛或肿胀程度、局部压痛、晨僵程度及晨僵时间6个问题进行评价，以此对疾病炎症活动进行评分，评分越高表明病情越重。但目前甲襞微循环异常与AS疾病活动度和血清VEGF水平的关系鲜见报道。

本研究结果发现，观察组甲襞微循环积分、血清VEGF水平均高于对照组，表明AS患者较健康人群存在明显的微循环功能障碍和炎症反应状态；观察组甲襞毛细血管密度、长度和动脉支、静脉支直径均低于对照组，毛细血管袢直径高于对照组，提示AS主要通过影响毛细血管分布、走行、密度等引起微循环功能障碍。本研究结果还发现，AS病情活动者甲襞微循环积分、BASDAI积分、血清VEGF水平均高于病情稳定者，同时AS病情活动者毛细血管密度、长度和动脉支、静脉支直径均低于病情稳定者，而二者毛细血管袢直径比较差异无统计学意义，提示甲襞微循环能够反映AS疾病活动度，并且其病情活动者毛细血管分布、走行、密度等变化更明显。本研究Pearson相关分析显示，AS患者甲襞微循环积分与BASDAI积分、血清VEGF水平均呈正相关关系；AS患者甲襞微循环血管形态中毛细血管密度、毛细血管长度、动脉支直径、静脉支直径与血清VEGF水平均呈负相关关系，毛细血管袢直径与血清VEGF水平呈正相关关系。进一步提示甲襞微循环能够反映BASDAI积分和血清VEGF水平。通过本研究，我们认为AS微循环异常的发生机制可能是疾病活动导致炎症细胞因子刺激VEGF合成和分泌增多，从而引起VEGF介导的血管内皮功能紊乱，毛细血管形态和分布异常，而局部组织低氧状态进一步刺激VEGF的合成和分泌，从而加重微循环功能障碍。

综上所述，AS患者甲襞微循环异常与BASDAI积分、血清VEGF水平有关，可作为判断疾病活动的一个有效指标。但本研究存在一定局限性，如年龄增长、器官老化、动脉硬化、心功能状态等会影响微循环功能，对整体判断局部微循环情况能够产生一定影响。