中南医院：构筑肝移植技术新高地

文/本刊记者 郭潇雅

十年磨一剑，如今的中南医院在肝移植领域已经走在国内前列，得到了国际医学界的认可。

2020年6月12日，湖北省科学技术奖励大会在武汉召开。武汉大学中南医院（以下简称“中南医院”）叶啟发教授团队主持的“低温机械灌注保护供肝的关键技术体系建立和临床应用”项目荣获湖北省科学技术进步一等奖。

此次获奖的低温机械灌注系统打破了国外核心技术垄断，可节约医疗成本人均约8万元，并且结合项目组自主知识产权的甲壳素纳米材料，进一步拓展应用于肝肾功能衰竭患者血液净化领域，取得了良好的疗效。同时，围绕该低温机械灌注技术，项目组主持制定了首部《自体肝移植国际共识》，取得一系列国际领先创新性成果，并牵头将该技术规范写入了《中国移植器官保护专家共识》。

据介绍，项目组相关研究成果已在国内二十余家大型三甲医院推广应用，技术辐射到27个省区市，疗效显著，取得了良好的社会效益，欧洲外科协会前主席Senninger教授、欧洲移植协会主席Rutger J.Ploeg教授以及我国著名肝移植专家郑树森院士均对项目给予了高度评价。项目获批国家专利8项，发表相关论文84篇，SCI收录33篇。单篇SCI最高影响因子21.95，学术成果被国际顶级期刊杂志引用2273次。主编、参编论著、教材16部，主持制定国内外共识、指南、标准6项，近期新增国家标准1项。

近年来，武汉大学肝胆疾病研究院在中南医院院领导的支持下，在学科带头人叶啟发教授的带领下，先后成为国内首家DCD器官移植资质单位、中国医院协会器官获取与分配管理工作委员会主任委员单位、中国医师协会器官移植医师分会移植器官质量控制专业委员会主任委员单位和湖北省肝胆疾病学会会长单位，获批国家级器官移植医师培训基地、国家卫生健康委移植医学工程技术研究中心中南医院基地、湖北省自然科学基金创新群体、移植医学技术湖北省重点实验室、武汉市自体肝移植工程技术研究中心。研究院在飞速发展中，打造了集医教研于一体的肝移植技术新高地。

移植六大难点

自1963年Starzl首次将肝移植技术应用于临床以来，历经半个多世纪的发展，目前肝移植已成为治疗各种终末期肝病唯一的有效方法。受益于新型免疫抑制剂的开发应用和现代外科技术的创新发展，近20年来，中国的肝移植事业取得了令人瞩目的长足进步。在国内较大的移植中心，肝移植围手术期患者的病死率已低于5%，受者的术后1年、5年、10年的生存率已分别达到90%、80%和70%。

1 叶啟发给了肝移植患者无微不至的照顾。

然而，在叶啟发看来，肝移植领域目前还存在六个难点。一是供体器官方面。供体器官短缺是限制我国乃至全世界肝移植技术进一步快速发展的关键因素。我国从2015年1月1日起，全面停止使用司法途径的器官作为移植供体来源，公民去世后自愿器官捐献成为器官移植使用的唯一合法渠道。公民自愿器官捐献的重大改革极大促进了我国肝移植事业与国际移植社会同步，但仍然未能解决器官移植领域普遍存在器官短缺的问题。

二是手术技术方面。手术技术是影响移植患者预后的重要因素，手术技术的不成熟会显著增加术中出血以及术后血管和胆道并发症的发生率。目前肝移植的常见术式主要包括原位肝移植、背驮式肝移植、减体积肝移植、劈离式肝移植、自体肝移植、活体肝移植、辅助性肝移植和多器官联合移植。肝移植系列新技术正在我国各大移植中心逐步普及，器官移植队伍建设上有很大的潜力空间。

三是器官保存方面。目前国内外最常使用的肝脏保存方法是在UW液中静态冷保存，但该保存方法会导致肝脏一定程度的损伤，影响移植预后。机械灌注保存，尤其是低温与亚低温机械灌注保存是近年来器官保存的研究热点，其保存效果也显著优于静态冷保存，但目前尚未在国际上普遍应用。

四是器官质量问题。高质量的供体器官是移植手术成功的重要保障，器官质量优化的研究是当前乃至今后的重点课题，与西方发达国家相比，我国公民器官捐献尚处于初级阶段，脑死亡、心死亡以及脑心双死亡供体的体外生命支持治疗，器官热缺血、冷缺血和再灌注损伤的评估与优化，以及移植术后并发症的基础理论与临床应用研究都处于起步阶段。

五是围手术期管理方面。患者的术前、术中和术后管理对移植预后具有重要影响。患者术前的全身基础状况，术中生命体征、血电解质及血流动力学的监测，术后重症管理及免疫抑制剂的使用均能显著影响移植预后。尤其是免疫抑制剂与感染平衡的调整及使用，是移植术后管理的重中之重。然而，器官移植围手术期管理团队人员缺乏，加快围手术期团队建设与规范化培训是关系到移植手术成败的关键，特别是围手术期体外生命支持治疗团队建设应引起主管部门和移植团队的高度重视。

六是术后随访方面。术后随访是监测患者及移植肝状态的重要手段，随访的规范化与长期随访率是移植后长期存活的关键，我国肝移植患者的长期存活率低于国外，其主要原因是缺乏长期随访的专业医生团队。

2 叶啟发团队正在为患者做手术。

十年技术研发

此次获奖的“低温机械灌注保护供肝技术”，就是针对上述第三个难点而开发的。叶啟发告诉记者，自2010年武汉大学肝胆疾病研究院成立以来，科研团队便一直在研究低温机械灌注对脏器的保护作用及机制，到目前已整整10年。

叶啟发介绍，低温机械灌注是指在0℃～4℃低温条件下通过外界动力系统，经门静脉/肝动脉持续对供肝进行灌注，以模拟肝脏在体灌注的状态，是一种非常有效的保存供肝的方法。而亚低温机械灌注则是将温度控制在28℃～34℃的动态供肝保存方法。该系统的特点和优势表现在以下五个方面。

一是通过灌注液循环流动，对CDCD供肝持续提供氧气和营养成分，维持细胞正常能量代谢，减少ATP消耗，减轻氧化应激损伤；二是保护血管内皮细胞，通过流体剪切力刺激血管内皮细胞压力，上调KLF2/eNOS抑制TNFα和IL-6等促炎因子的合成，减轻低温导致的血管内皮损伤和再灌注后的炎症反应；三是提高供肝SOD的活性，刺激Keap1/Nrf2-ARE通路，稳定线粒体功能，发挥抗氧化应激作用；四是清除供肝内蓄积的DAMPs及活性氧，抑制NLRP3-caspase1介导的肝细胞焦亡；五是持续供氧，维持细胞呼吸链正常功能，有利于ATP合成，同时NAD+水平上升，刺激SIRT-1上调，抑制NFκB-p65相关炎症通路的活性，减轻供肝再灌注损伤。

叶啟发说道，在这项研究的起步阶段，由于是新成立的器官移植中心，相应的技术团队和人员缺乏，设施设备亦相对落后，致使研发初期只能开展大动物（如猪、兔子）基础实验研究，临床上只能开展肾脏低温机械灌注。随着中心的日益发展，在学校及医院的支持下，在团队的不懈探索、交流与努力下，克服了种种难题，不仅能开展肝脏/肾脏低温机械灌注的临床应用，还能进行各种大小动物肝脏/肾脏多模式的机械灌注，更研发了具有自主知识产权的、集评估和修复为一体的肝脏低温机械灌注设备。

低温机械灌注保护供肝技术经20例临床小样本试验显示，相较于传统的静态冷保存，低温机械灌注技术能够有效优化供肝质量，改善移植患者预后。应用低温机械灌注系统的患者术后ALT、AST 和TBIL分别下降37%、39%和40%，PNF、IPF和肝移植后非吻合性胆道狭窄发生率分别下降21%、11%和29%。

叶啟发举了个例子，1例63岁脑死亡捐献供肝，获取术前肝功能基本正常，自外省转运至中南医院，冷保存时间长达8小时，触摸供肝水肿质中，并有30%脂肪肝，经亚低温机械灌注2小时，肝脏质地变软，移植给58岁受者，术后4小时患者清醒，术后5天肝功能基本恢复正常。而同晚另1例21岁脑死亡捐献供肝，获取术前肝功能基本正常，由本省转运至医院，冷保存时间约6小时，触摸供肝质软，无明显脂肪肝，未经亚低温机械灌注，移植给28岁受者，术后8小时患者清醒，术后14天肝功能基本恢复正常。两种方法相比，显示了亚低温机械灌注优化供肝质量和减轻肝脏再灌注损伤的显著优越性。

60余例

中南医院已完成的60余例离体或半离体LAT手术，为国际最大病例组，围手术期死亡率仅约1.9%。

打造学科品牌

为何中南医院在肝移植领域发展如此之快？叶啟发认为，一方面，医院引进了顶级专家队伍与基础研究团队；另一方面，投入了上亿元资金进行临床肝移植项目建设、基础研究设施的建设，特别是高起点的公民器官捐献基础设施建设，以及高水平的器官捐献协调员队伍和器官获取技术团队的建设。此外，医院还按照国家卫生健康委、国家器官移植条例和有关器官捐献与移植管理规定，建立了医院器官捐献与移植的管理架构和系列规范流程，通过精细化管理，使中南医院成为我国公民器官捐献与移植的标杆医疗机构。

在技术方面，除了“低温机械灌注保护供肝技术”，还在国内率先开展背驮式肝移植技术，并在国际上率先提出肝静脉解剖分型的基础上，创新背驮式肝移植手术术式17项，拓展了肝移植适应症；创建了自体肝移植关键技术体系，围手术期死亡率由国际报道最高38%降至1.9%，牵头制定了国际共识，为供肝匮乏和无法常规切除的肝脏占位性病变开辟了新路径；优化了CDCD器官质量，研发了我国具有自主知识产权的天然高分子人工肝、人工肾材料，打破了国外核心技术垄断，提升了肝移植围手术期的安全性；在我国器官移植的转型期，大力推动公民去世后器官捐献的工作，牵头制定了6项相关领域的行业标准和规范，为优化供肝质量提供行业引领作用，极大地促进了国际社会对我国器官移植事业的认可度。

在管理方面，移植患者从入院开始直至出院后的随访，都有一套完整严格的规章制度及科学的管理流程。首先，患者入院后有针对不同病因患者的整套入院检查、移植配型及术前检查流程，以确保移植手术的顺利开展；其次，术中配备有专业的麻醉及手术护理团队，术中严密监测各项指标，包括血流动力学、内环境、生命支持监测系统以及系列科学流程与管理，确保了手术的安全顺利进行；再次，术后患者先安排在移植重症监护室进行重症监护，由专业的重症监护医生及护理团队专门负责患者的术后管理，以确保术后早期患者的病情平稳，待患者病情好转，度过危险期后，再转入移植普通病房，由中心专业的移植团队负责管理，待患者各项指标恢复正常，达到出院标准时，医生会反复告知出院注意事项并嘱托术后随访复查事宜，出院后患者定期由专业团队负责的移植随访门诊定期复查。这一整套严格科学的诊疗流程与规范的管理制度，保障了患者移植术后良好的生活质量和正常生活与工作，为患者的长期存活奠定了基础。

叶啟发对记者说，下一步，武汉大学肝胆疾病研究院将进一步推进公民去世后器官捐献事业，完善相关制度和规定。同时，进一步推广背驮式肝移植、自体肝移植、低温机械灌注体系的临床应用，提升我国肝移植整体水平，并计划将天然高分子生物人工肝推向临床，惠及更多的终末期肝病患者。