抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎并发双眼边缘性角膜变性1例

王雪莹 陆燕 陈月芹 朱小敏 黄振平

患者女性，51岁。因“双眼畏光异物感、视力进行性下降25年”入院。患者最早于1993年首次出现双眼畏光、异物感，当地医院对症治疗后好转。此后双眼眼红、眼部刺激症状反复出现，并伴有全身乏力、浮肿等表现。2000年因双眼视力下降于河南省眼科研究所就诊，诊断为“双眼边缘性角膜变性”，予对症治疗后患者自述改善不明显。2004年6月再次出现浮肿，查抗髓过氧化物酶抗体(MPO-ANCA)阳性，行肾穿刺活检，诊断为抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)，予以强的松+环磷酰胺(CTX)冲击治疗，缓解后行强的松+硫唑嘌呤(AZA)维持治疗。治疗期间MPO-ANCA于180.04～238.79 RU/ml之间上下波动，双眼眼红反复出现、视力进行性下降，并陆续出现胃部不适、胸闷、抬腿困难、下肢关节晨僵、右侧髋关节疼痛等肾外症状。2014年因右眼视力下降加重至北京某医院就诊，诊断“双眼角膜混浊、双眼翼状胬肉、血管性肾炎”行右眼穿透性角膜移植术。

入院后眼科检查：右眼视力0.15，结膜轻度充血，角膜植片在位，植片中央尚透明，上皮光滑，边缘区变薄，9～12点周边部可见散在圆形脂质沉着，角膜缘广泛血管翳长入，周边广泛假性胬肉生长(图4)；左眼视力0.1，结膜轻度充血，角膜中央透明，上皮光滑，角膜全周周边区基质变薄、11～7点环形黄白色脂质沉积，鼻侧宽大假性胬肉组织长入角膜约5 mm，遮盖部分瞳孔区(图1)。

辅助检查：角膜相干光层析成像术(optical coherence tomography,OCT)示左眼角膜中央厚度563 μm，角膜边缘厚度262～376 μm(图6)。血肌酐1.28 mg/dl；尿蛋白1+； MPO-ANCA(+)180.2100 RU/ml(<20RU/ml)，PR3-ANCA(-)，抗干燥综合征A抗体(+)，抗胃壁细胞抗体(+)。头部、胸部CT检查提示：(1)双侧基底节区、侧脑室旁及大脑脚缺血可能； (2)双侧筛窦及左侧上颌窦炎症；(3)两侧下叶间质性炎症，部分机化；两肺下叶局部肺气肿；(4)右肺中叶小结节，大小约6×4 mm；(5)两侧胸膜局限性增厚。

治疗经过：临床诊断左眼假性翼状胬肉、双眼边缘性角膜变性、右眼穿透性角膜移植术后、AAV、高血压病复查。因左眼巨大翼状胬肉遮挡，于2018年6月8日在局麻下行左眼翼状胬肉切除+球结膜移植术。胬肉病理：增生的血管和纤维组织，血管周围见炎性细胞浸润。术后予以妥布霉素地塞米松、环孢霉素、普拉洛芬、人工泪眼点左眼，氟米龙、环孢霉素点右眼，联合全身强的松+MMF治疗，建议患者加用他克莫司滴眼液局部免疫抑制治疗，患者因经济问题拒绝。术后第1天，左眼视力0.15，中央角膜透明，鼻侧角膜上皮粗糙，周边角膜变薄，上方、下方及颞侧周边角膜脂质沉积。术后1周复查，左眼视力0.2，中央角膜透明，上皮光滑(图2)，行左眼角膜OCT示鼻侧角膜厚度256 μm(图7)。术后1个月局部用药调整为氟米龙、环孢霉素滴眼液。术后9个月复查：左眼视力0.1，鼻侧角膜云翳，累及瞳孔区，全周周边角膜变薄，见黄白色脂质沉积，较前变淡(图3)。右眼视力0.07，假性胬肉进展，并遮蔽一半瞳孔区(图5)。查MPO-ANCA 134.26 RU/ml(<20)，血肌酐1.17 mg/dl(0.51～1.24)，24 h尿蛋白 0.39g(<0.4)。

讨论：AAV是一组罕见的以小动脉、毛细血管、小静脉壁的纤维素坏死样炎症为主要病理改变的炎性疾病，临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现不同[1]。以患者血清中存在抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)为其特点，在致病过程中起到关键作用[2]。全球年发病率为每100,000人中1.2～3.3例，每100,000人中患病率为4.6～42.1例[3]。 发病机制涉及遗传和环境之间的相互作用。

国际Chapel Hill共识会议(CHCC)根据不同的临床表现和病理特征将AAV分为肉芽肿性多血管炎GPA, 曾用名韦格纳肉芽肿(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)[4]。

ANCA可根据间接免疫荧光ANCA的染色模型的差异而分为胞浆型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA(p-ANCA)，介于两者之间为非典型性ANCA(x-ANCA)。c-ANCA的靶抗原主要为蛋白酶3(PR3)，p-ANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO)[5，6]。

患者可出现非特异性全身症状如发热、乏力、消瘦等，可累及皮肤、肌肉关节、眼、呼吸道、胃肠道、肾脏等各个系统。肾脏受累最常见，如肾小球肾炎和慢性肾衰竭。肾活检病理多表现为坏死或新月体性肾小球肾炎。病理是诊断ANCA相关性肾小球肾炎的金标准[7]。肾外最易受累的器官为肺脏，可表现为肺出血、间质性肺炎、肺内多发结节。神经病变多表现为颅神经麻痹[8]。

因眼部血管以中小血管为主，可成为AAV早期受累的组织之一[4]。眼部所有组织均可受累，最常见的单眼或双眼前部巩膜炎，边缘性角膜溃疡和球结膜结节病变也多有报道，常见于c-ANCA阳性患者。其次为眼后段病变，如中央或分支视网膜静脉阻塞、视神经病变、急性后极部多灶性鳞状上皮病变(APMPPE)、前部缺血性视神经病变(AION)、后部巩膜炎和多灶性脉络膜炎等，常见于p-ANCA相关性血管炎患者[9-12]。Keena[13]曾报道1例双眼边缘性溃疡性角膜炎患者，初诊ANCA阴性，随访5年后出现p-ANCA阳性，因此边缘性角膜变性患者ANCA的持续监测可能获益。本文患者从首次出现眼部症状至确诊为AAV经历了长达11年之久，病程长，进展缓慢，眼部表现呈边缘角膜变薄伴混浊、脂质沉积、上皮光滑，无明显溃疡病灶及巩膜炎表现，类似边缘角膜变性改变，较不典型，在疾病进程中，患者相继出现肾炎、间质性肺炎、肺部结节、鼻窦炎、关节炎、脑基底节区缺血等全身多系统症状。随着该患者全身AAV的病情的反复，眼部症状亦改变，但该患者双眼预后不同，推测由于患者双眼用药不同，患者左眼术后早期使用妥布霉素地塞米松滴眼液，右眼使用氟米龙滴眼液抗炎治疗。局部不同糖皮质激素对AAV并发边缘性角膜变性的疗效差异有待进一步研究。

AAV为系统性自身免疫小血管炎，可累及全身多个器官，出现双眼边缘性角膜变性，并为首发表现者临床少见，极易漏诊而耽误全身情况的诊治，应引起眼科医生的重视。在临床上，如遇眼部病变迁延不愈，同时合并全身肾脏、肺脏等多个系统症状时，应当考虑本病，及时进行ANCA的检测，必要时行病理检查以明确诊断。诊断明确者应尽早使用激素联合免疫抑制剂治疗，出现眼部病变者除全身用药以外，糖皮质激素、免疫抑制剂局部点眼治疗对患者预后起到了重要作用[14-16]。