括号法在制药行业中的应用

张翼 蔡健

（1 无锡合全药业有限公司 江苏 无锡 214000）

（2 江苏省药品监督管理局无锡检查分局 江苏 无锡 214000）

括号法（Bracketing）又称分组法，是指在众多要考察的参数中，按照一定的分类原则将考察对象分组，识别组内的极端状态或最差条件，用极端状态或最差条件下的实验结果作为代表，推断其他中间状态实验结果的方法。本文立足法规和行业指南，结合实际工作经验，探讨括号法在清洁验证、稳定性研究以及灭菌工艺中的应用。

1. 括号法在清洁验证中的应用

1.1 清洁验证的法规要求

我国《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）第八十四条规定：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。并规定，操作规程应使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。清洁方法的有效性和可重现性需要通过清洁验证来评估和证明。

1.2 共线设备的清洁验证

很多时候设备存在多品种共线生产的情况。鉴于药品的特殊性，这种共线设备在品种切换过程中需要尽可能地排除前道生产品种残留物对后续生产品种的影响。残留物对后续生产的影响到底有多大、如何清洁才能达到我们可以接受的清洁标准、标准的制定是否经济可行，这一系列的问题加上品种交叉生产时相互影响的多种可能性，使得评估确认的工作量非常巨大。这时候，如果采用括号法对需清洁的设备、采用的清洁方法、适用的清洁标准等多变量进行分组评估，用科学合理的方法简化考察方案，可以大大减少多品种共线情况下清洁验证的工作量。

1.3 括号法在清洁验证中应用时的考量

括号法简化设计的依据是对考察对象按类进行分组，类别的选定可以综合考虑设备性质、残留物的理化性质、清洁方法、残留物的可接受日暴露剂量（Acceptable Daily Exposure,ADE）或允许日暴露剂量（Permitted Daily Exposure,PDE）、治疗日剂量（Therapeutic Daily Dose,TDD）等条件。清洁验证中通常运用的是括号法中的单边法（single-ended bracket），即识别分组中的最差情况。

首先评估清洁方法或清洁程序，通过评估将清洁方法/ 程序分为不同类别。同一类别中的物质采用相同的方法清洁，这类物质往往具有相似的化学性质。例如，可分为水溶性物质、醇溶性物质、溶于丙酮的物质；同时也可根据需要，按照溶解度的不同分级制定特定的物质分组。

上述分组筛选主要考虑的是各品种的理化性质。作为特殊商品的药品，还需要重点考察各品种的生物活性，故活性物质的残留限度也是我们需要特别关注的条件，以使最终确定的清洁程序更具有科学合理性。

1.4 清洁验证实例分析

下表是为某设备清洁验证建立的一个参数列表[1]，详见表1。

表1 某设备清洁验证参数列表

其中：

a．清洁难易：由操作员工和主管根据问题答卷得出的平均数值

b. 溶解度[2]，见表2。

表2 溶解度参数列表

c.ADE/PDE，见表3。

表3 ADE/PDE 参数列表

d. 治疗剂量(TDD)，见表4。

表4 治疗剂量(TDD) 参数列表

如上表中所示，先将在该设备中生产品种所采用的清洁方法分为两大类：Ⅰ和Ⅲ类。根据各品种的溶解度和清洁难易程度，评估出：Ⅲ类中最难清洁的为E 物质（溶解度2、清洁难易2.8），Ⅰ类中最难清洁的为H 物质（溶解度2、清洁难易2.6）。

在两组中根据选定的最难清洁物质设计清洁方法时，均需要用该设备中活性最高的A 物质（ADE/PDE 4）来计算残留限度。在某些时候，如果无法获得ADE/PDE 值，则需要根据治疗剂量等级活性最强的物质来计算，如本案例中的B 物质（治疗剂量4）。

如果采用ADE/PDE4 或治疗剂量4 计算出的限度太低，有的产品达不到，则应考虑将A 物质和B 物质单列为一组，或在专用设备中生产。组内剩下品种的限度再根据活性次强的物质（ADE/PDE3 或治疗剂量3）来计算残留限度。

2. 括号法的合理应用

括号法的应用不仅可以减少清洁验证的次数，大大减少清洁验证带来的工作量，从管理角度来看，整合清洁程序，可以最大程度地减少多清洁程序来回转换所带来的人为失误。当然，我们也要看到，统一的清洁方法往往不是各品种的最佳清洁方法，在应用的过程中不可避免地会消耗更多的能源。故如何平衡清洁验证工作量，平衡能源和人工管理成本等各方面，需要我们在采用括号法制定清洁验证方案时，能更科学合理地进行全面的评估。

2.1 括号法在稳定性研究中的应用

括号法在稳定性研究中的应用，主要是针对处方相同或相近的多规格药品制剂，包括不同的制剂规格、不同包装容器大小和/ 或不同装量等情况。在稳定性研究中，括号法往往是采用的双边法（two-ended bracket）。

方案设计时选择分组中的两个极端条件，与完整设计方案一样，在所有的时间点进行试验。应用括号法进行稳定性研究的前提是极端条件下样品的稳定性结果可以代表任何中间状态样品的稳定性[3]。如果无法证明被选择的受试规格、容器尺寸和/ 或装量确实处于极端状态，则使用括号法简化稳定性研究的方案就不适合。

表5 是括号法在稳定性研究中的一个应用实例。该实例为某制剂产品，有三个制剂规格和三种容器大小。应证明15ml 和500ml 高密度聚乙烯（HDPE）容器真正代表了极值。在此情况下，对于选定的每种组合批次，试验方案均和在完整实验方案一样，在每个时间点进行试验。

表5 括号法在稳定性研究中应用实例

2.2 括号法在湿热灭菌工艺中的应用

湿热灭菌是无菌产品生产过程中的重要环节。无菌保证的确认，可根据产品处方、包装容器大小、灌装体积、需灭菌的物品或灭菌时的装载情况等进行分类，采用括号法以减少确认的工作量。

对不同处方的产品来说，在生物确认时可使用对微生物挑战最具耐热性的处方作为主溶液，可以代表微生物挑战中耐热性较低的处方产品；或考虑处方的物理特性，采用粘度最大的处方代表粘度相对较小的处方产品[4]。又如，当采用同样灭菌参数时，最大容器的最大装量和最小容器的最小装量验证结果可以代表其他中间规格品种的验证。另外，还可以用最难灭菌的物品来代表较易灭菌的物品，如相同材料、直径、管壁厚度以及相同的旋转方向和包扎方式的待确认管子，如果长度不同，则可用选用最长的管子作为此类考察对象的最差情况等。

从上述介绍可以看出，在括号法的应用中非常重要的一点是需要进行合适的分类。同时，在多参数条件下，如何科学评估分类的极端条件或最差情况至关重要。在日常工作中，我们可以借鉴括号法的实验筛选原理，综合评估方法引入的合理性，使括号法的应用更加科学高效。