标准肠内营养与免疫肠内营养治疗食管癌临床疗效的Meta分析

王璇 祁阳 秦楠 刘凤 姜桂春

摘 要：目的：应用Meta分析法比较食管癌术后患者给予肠内营养与免疫肠内营养的临床疗效。方法：计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、万方、维普，查找相关用免疫肠内营养治疗食管癌的随机对照试验（RCT），同时检索相关资料追溯参考文献。由2位评价者按照纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入9篇RCT文献，共785例患者。Meta分析结果显示，免疫肠内营养与标准肠内营养对比，并发症发生率OR=0.39，95%CI（0.26，0.59）（P<0.000 01）;住院时间MD=-1.19，95%CI（-1.72，-0.66）（P<0.000 1）;CD4/CD8 MD=-0.41，95%CI（-0.46，-0.36）（P<0.000 01）;血清前白蛋白MD=-7.82，95%CI（-12.50，-3.15）（P=0.001）;血清白蛋白 MD=-1.06，95%CI（-1.65，-0.47）（P=0.000 4），以上均有统计学意义。但是C反应蛋白的差异无统计学意义，分析其原因是纳入文献较少及样本量不足导致。结论：免疫肠内营养可以有效降低并发症的发生率并有效缩短住院时间，改善免疫功能及营养状态。

关键词：标准肠内营养;免疫肠内营养;食管癌;Meta分析

手术切除是治疗食管癌较为常用的治疗方法[1-3]，由于患者术后短时间内无法进食，常需要进行肠外或者肠内营养[4-5]。有研究显示，食管癌患者可能存在一定的免疫抑制[6]，其免疫抑制主要表现为Th1/Th2 细胞免疫功能向Th2 漂移，与肿瘤的转移、复发等息息相关[7-8]。另有研究表明，在普通肠内营养制剂中添加精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺、核苷酸及膳食纤维等特殊物质，有助于提高患者的免疫功能，保护肠屏障功能[9-10]。免疫肠内营养通过调节免疫系统改善食管癌患者术后的免疫功能，在食管癌术后患者的恢复中起到重要的作用。就目前现有的研究，并无相关文献分析免疫肠内营养对食管癌患者预后和炎症指标的作用。因此，本研究采用Meta分析方法对标准肠内营养和免疫肠内营养比较治疗食管癌患者的疗效进行评价与分析，为临床合理地应用免疫肠内营养治疗提供临床循证依据。

1 材料与方法

1.1 纳入和排除方法

纳入标准：（1）文献类型：公开发表的随机对照试验中英文文献;（2）研究对象：经病理或细胞学检查明确诊断为食管恶性肿瘤且接受手术的患者;既往无精神疾病或意识障碍;排除其他恶性肿瘤患者;（3）干预措施：试验组给予免疫肠内营养配方，对照组给予标准肠内营养。

排除標准：（1）无法获得全文的文献;（2）有全文，但重要数据缺失或无法获得的文献;（3）同一研究重复发表的文献;（4）未评价本研究测量指标。

1.2 结局指标

观察食管癌患者术后指标：（1）免疫学指标CD4/CD8;（2）炎性反应因子：C反应蛋白;（3）营养指标：血清前白蛋白、血清白蛋白值;（4）住院时间、并发症发生率。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、CBM、CNKI、万方、维普与免疫肠内营养治疗食管癌有关的RCT研究，并手动检索有关资料并追溯参考文献。尽可能通过多种途径检索一些未公开发表的“灰色文献”。英文检索词为esophageal neoplasm/cancer of esophagus、immunonutrition/immune-based enteral nutrition、randomized controlled trial/controlled clinical trial、enteral nutrition/feeding、enteral/gastric feeding tubes;中文检索包括食管癌、肠内营养/标准肠内营养、免疫营养、精氨酸、谷氨酰胺、ω-3 鱼油脂肪乳。

1.4 文献数据的提取

根据研究目的和研究的纳入排除标准，由2名研究者独立筛选文献，首先筛选文章的标题和摘要。初筛所得文献需要阅读全部内容，剔除不能获取的文章和不符合纳入排除标准的中英文文献。对于有异议的文献，邀请第三方参加探讨并决定是否纳入此文献。研究人员通过标准的资料提取方法提取数据，包括对文献的基本信息、样本大小、实验干预时间、实验组干预的方法、对照组干预的方法、指标评价时间和结局指标。

1.5 文献质量评价

由2名研究员独立完成，分别进行文献质量的评价，出现不同意见寻求第三方参与讨论，最终达成结果一致。研究者采用Cochrane系统评价手册5.0推荐的质量评价方法，用统一的质量评价表对纳入研究进行方法学质量评价。评价内容包括是否对研究者及结果测评者实施盲法、是否采用了随机分组、是否对分组者采用分配隐藏、是否描述失访对象等。2名研究者独立采用“A”发生偏移小，质量高;“B”部分满足标准，质量较高;“C”完全不满足这些标准，质量低”的评分标准来评价文献。

1.6 统计方法

采用RevMan 5.3进行Meta分析。通过I2统计量检验判断是否存在异质性，若I2<50%，表示异质性检验结果无统计学差异，则采用固定效应模型进行分析;若I2≥50%，表示异质性检验结果具有统计学意义，则采用随机效应模型合并效应量，若为临床和方法学异质性，则根据具体情况进行亚组分析、Meta回归分析，若由于其他原因造成数据无法进行合及分析时应采用描述性分析。采用漏斗图评价纳入研究的发表偏倚，若漏斗图左右对称，说明偏倚程度较小，不对称越明显，说明受偏倚影响越大。如异质性来源于低质量研究，将文献剔除后进行敏感性分析，以α=0.05为检验标准。

2 结果与分析

2.1 文献检索结果

初步筛选出536篇相关文献，最终纳入9个RCT，共包括785例患者（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的9篇文献的一般情况见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

纳入的9篇文献中，6篇[11-14，16，19]研究文献质量等级为“A”、3篇[15，17-18]研究文献质量等级为“B”，提示纳入研究总体质量尚佳;9篇均为随机对照试验，其中6篇文献描述了随机分配的方法和过程、3篇文献描述了分配隐藏的方法;9篇文献均報告了基线资料均具有可比性，文献质量较高（表2）。

2.4 主要指标的Meta分析

2.4.1 并发症发生率 9篇RCT报告了免疫肠内营养治疗对食管癌患者并发症发生率的影响，研究对象785例。对其进行异质性检验，各研究之间无统计学异质性（P=0.54，I2=0%），应采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[OR=0.39，95%CI（0.26，0.59），Z=4.55，P<0.000 01]（图2）。

2.4.2 住院时间 5篇RCT报告了免疫肠内营养治疗对食管癌患者住院时间的影响，研究对象共360例。对其进行异质性检验，各研究之间无统计学异质性（P=0.10，I2=49%），应采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-1.19，95%CI（-1.72，-0.66），Z=4.39，P<0.000 1]（图3）。

2.4.3 CD4/CD8 5篇RCT报告了免疫肠内营养治疗对食管癌患者免疫指标CD4/CD8的影响，研究对象共340例。对其进行异质性检验，各研究间无统计学异质性（P=0.12，I2=45%），应采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-0.41，95%CI（-0.46，-0.36），Z=15.67，P<0.000 01]（图4）。

2.4.4 C反应蛋白 3篇RCT报告了免疫肠内营养治疗对食管癌患者炎性指标C反应蛋白的影响，研究对象169例。对其进行异质性检验，各研究之间无统计学异质性（P=0.21，I2=35%），应采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异无统计学意义[MD=-0.20，95%CI（-1.87，-1.47），Z=0.23，P=0.82]（图5）。

2.4.5 血清前白蛋白 3篇RCT报告了免疫肠内营养治疗对食管癌患者营养指标血清前白蛋白的影响，研究对象212例。对其进行异质性检验，各研究之间无统计学异质性（P=0.23，I2=32%），应采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-7.82，95%CI（-12.50，-3.15），Z=3.28，P=0.001]（图6）。

2.4.6 血清白蛋白 5篇RCT报告了免疫肠内营养治疗对食管癌患者营养指标血清白蛋白的影响，研究对象430例。对其进行异质性检验，各研究之间无统计学异质性（P=0.28，I2=21%），应采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-1.06，95%CI（-1.65，-0.47），Z=3.52，P=0.000 4]（图7）。

2.5 发表性偏倚

上述结局评价指标的Meta分析中，纳入研究的个数小于10个，故不做漏斗图。

3 讨论

研究表明，恶性肿瘤患者营养不良的发生率高达40%～80%，其中胃癌、食管癌、胰腺癌营养不良的发生情况尤为突出[20]，营养支持在食管癌患者术后恢复的过程中起着重要的作用。免疫肠内营养是含精氨酸、核苷酸及ω-3脂肪酸的营养制剂[21]，可大大减轻手术创伤应激后机体炎性反应，同时改善机体免疫功能，降低肿瘤患者术后感染并发症的发生率。本研究Meta分析结果显示，标准肠内营养与免疫肠内营养相比，降低了食管癌术后患者并发症发生率及住院时间。食管癌患者机体常处于高度的应激状态和分解状态，体内必需氨基酸含量降低，通常表现为CD3和CD4明显减少，CD8增加，CD4/CD8值降低[22]。本研究Meta分析显示，两组CD4/CD8差异有统计学意义，表明免疫肠内营养可以提高食管癌患者的免疫功能。目前有研究表明，免疫肠内营养明显降低了患者术后C反应蛋白水平，可帮助患者降低术后体内炎性反应，加速患者快速康复，并改善患者的生活质量[13]。但是本研究Meta分析显示，两组C反应蛋白无统计学意义，分析其原因是纳入的文献较少，样本含量较少。而营养指标中血清前白蛋白、血清白蛋白两组均有统计学意义，表明免疫肠内营养可促进食管癌患者营养成分的吸收，可较好地维持患者的营养状态。

4 结论

本研究结果显示，免疫肠内营养治疗能更好地增强食管癌患者术后的免疫功能及营养状态，并降低并发症发生率及住院时间，在很大程度上改善患者的生活质量，对食管癌患者具有重要意义。但本研究也存在一定的局限性，如所纳入临床研究的样本量较小，对临床研究设计方案仍需进一步规范。这也更加说明，若想获得更有依据的结果，应积极开展大样本的随机对照临床研究，在为食管癌的临床治疗方案提供参考的同时，进一步提高食管癌患者的临床治疗结局具有重要意义。

5 本研究的局限性及启示

本系统评价主要存在以下局限：（1）纳入研究数量较少，目前尚无较多免疫肠内营养对食管癌患者术后疗效的研究。（2）纳入研究各干预措施的实施间隔时间不一致，对合并结果有一定影响;本研究只检索了公开发表的中、英文文献，可能存在文献收录不全面而导致的发表偏倚，对Meta分析的结果造成影响。（3）未纳入中英文以外其他语种的文献，可能会影响研究的真实性，使结论受到一定程度的影响。（4）由于纳入Meta分析的研究少于10项，检验效能较低，故未进行漏斗图的描绘，可能存在发表偏倚。

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Abstract：Objective Meta-analysis was used to compare clinical efficacy of enteral nutrition and immune enteral nutrition among patients with postoperative esophageal cancer.Method Computers were searched for PubMed，Cochrane，Embase，CBM，CNKI，WanFang Data，and VIP to find a randomized controlled trial（RCT）for the treatment of esophageal cancer with immunological enteral nutrition，and manually searched for relevant data to trace the reference.Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software after two evaluators independently screened the literature，extracted the data，and evaluated the quality according to the inclusion and exclusion criteria.Result Totally 9 RCTs were included，a total of 785 patients.Meta-analysis showed that the ratio of complication of enteral nutrition to standard enteral nutrition was OR=0.39，95% CI（0.26，0.59）（P<0.000 01），hospitalization time MD=-1.19，95% CI（-1.72，-0.66）（P<0.000 1），CD4/CD8 MD=-0.41，95% CI（-0.46，-0.36）（P<0.000 01），serum prealbumin MD=-7.82，95% CI（-12.50，-3.15）（P=0.001），serum albumin MD=-1.06，95% CI（-1.65，-0.47）（P=0.000 4）.However，the difference in C-reactive protein was not statistically significant.The reason for the analysis was that it was included in the literature and the sample size was insufficient.Conclusion Immune enteral nutrition can effectively reduce the incidence of complications and effectively shorten the length of hospital stay and improve immune function and nutritional status.

Keywords：enteral nutrition;immune enteral nutrition;esophageal cancer;Meta-analysis

（责任编辑 李婷婷）