一例多发性骨髓瘤相关的轻链近端肾小管病伴结晶储积性组织细胞病

龙京花 岳书玲 唐梦霞 王林 吴春妹 侯晓涛 赵书平 刘小婷 祝爽爽

134000 通化，吉林省通化市中心医院肾内科(龙京花，赵书平);510320 广州，广州金域医学检验中心(岳书玲，唐梦霞，王林，吴春妹，侯晓涛，刘小婷，祝爽爽)

病例资料

患者，58岁，男性，于1周前无明显诱因出现乏力、纳差，伴腰痛，无尿频、尿急、尿痛，就诊于当地医院查尿常规：尿蛋白(++)，后进一步诊治就诊于我院，门诊以疑似慢性肾衰竭、肾炎收入院。

既往病史：支气管扩张病史25年，患者否认高血压、糖尿病病史。

体格检查：血压138/74 mmHg，一般状态欠佳，急性痛苦面容，双眼睑水肿，双下肢无浮肿。

入院后实验室检查。尿常规：尿蛋白(++)，潜血(+)，葡萄糖(+++)。24 h尿蛋白定量：3.32 g。血生化：血肌酐179 μmol/L；BUN8.67 μmol/L；血清白蛋白40.3 g/L；血红蛋白92 g/L；血钙2.4 mmol/L。eGFR45.35 mL·min-1·(1.73 m2)-1。血清游离轻链κ>4 850 mg/L;血清游离轻链λ17.2 mg/L，κ/λ>281.97。免疫固定电泳示血清κ条带。

辅助检查情况：泌尿系彩超未见明显异常。

骨髓穿刺病理结果：浆细胞比例明显增高，占46%，均为幼浆细胞，考虑多发性骨髓瘤。

遂行肾穿刺活检，明确病理类型。

一、肾脏穿刺病理结果

送检肾穿刺组织主要为肾皮质，可见21个肾小球，浅层皮质有一瘢痕灶，其内见16个灶性聚集的硬化球。

其余肾小球系膜细胞和基质无明显增生，系膜区无明显嗜复红蛋白沉积，基底膜无明显增厚，无系膜插入及双轨形成，上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，未见新月体形成。

部分肾小管上皮细胞重度颗粒变性，上皮细胞内可见强嗜伊红颗粒，有较多PAS淡染的重吸收颗粒状物质似有结晶形成，多灶状萎缩(萎缩面积约40%)，肾间质片状及灶状炎症细胞浸润伴纤维化，间质细胞内可见PAS淡染的重吸收颗粒状物质似有结晶形成。(图1)

图1 患者的肾穿刺结果图 A.肾小管上皮细胞内可见强嗜伊红颗粒(HE,400×)；B.肾间质细胞内见红染颗粒似有结晶形成(Masson,400× )；C.肾小管上皮细胞见淡染的重吸收颗粒状物质似有结晶形成(PAS,400×)；D：间质细胞染色CD68证实组织细胞表型(免疫组化染色,200×)

二、免疫荧光

IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。轻链染色：肾小管上皮细胞κ阳性强度显著优势。(图2)

图2 肾小管上皮细胞免疫荧光染色图(400×) 图A为κ轻连染色;图B为λ轻链染色

三、电镜检查

镜下未检测到肾小球。肾小管上皮细胞空泡变性，肾小管上皮细胞内可见较多菱形结晶形成(图3A、图3B)；肾间质细胞内可见结晶形成(图3C)；肾小管上皮细胞及间质细胞胞浆经胶体金标记的 κ轻链染色(图3D、图3E)；肾小管上皮细胞胞浆经胶体金标记的 λ 轻链染色(图3F)。结果提示：肾小管上皮细胞及肾间质细胞内菱形结晶κ 阳性强度显著优势。(图3)

图3 患者肾组织电镜图 A(2 000×)、B(12 000×)：肾小管上皮细胞；C(8 000×)：肾间质细胞；D(30 000×)、E(30 000×)：肾小管上皮细胞及间质细胞胞浆经胶体金标记的 κ轻链染色；F(30 000×)：肾小管上皮细胞胞浆经胶体金标记的 λ 轻链染色

患者病理诊断结果：(1)轻链近端肾小管病(light chain proximal tubulopathy，LCPT)；(2)结晶储积性组织细胞病(crystal-storing histiocytosis，CSH)。予以硼替佐米6个疗程，随访1.5年,已停药1年，肌酐：126 μmol/L。尿常规：尿蛋白(+)。肾功能较基线好转。

讨 论

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是由骨髓浆细胞克隆增殖引起的恶性肿瘤。肾脏是MM主要的靶器官之一，肾损害常常是疾病的首发表现，肾损害发生率达40%，10%～20%需要透析[1]。MM可通过多种机制导致肾功能异常，包括副蛋白或非副蛋白相关的肾并发症。浆细胞克隆分泌的免疫球蛋白和游离轻链可以导致肾小管病[2]。MM累及肾脏可以出现亚肾综范围的蛋白尿、肾病综合征或小管受损。最常见的病理类型包括轻链管型肾病(33%)、轻链沉积病(22%)和淀粉样变性(21%)[3]。

LCPT是一种以单克隆轻链聚集于近端肾小管并引起肾小管损伤为特点的肾脏疾病，分为有结晶形成型与无结晶型，是一种比较少见的副蛋白血症性肾病[4]，显示出各种几何形状，包括菱形、线状或针状[5]，临床常表现为范可尼综合征。正常情况下，血液循环中的轻链经肾小球滤过后，在近端肾小管上皮细胞溶酶体内消化为氨基酸，再进入血液循环中利用。异常轻链可变区的氨基酸序列发生了替换，变异的轻链不能被溶酶体降解，产生轻链片段，在溶酶体聚集形成结晶，导致近端肾小管损伤[4，6]。经典的表现是在近端肾小管上皮细胞质中存在κ限制性结晶沉积[6]。Larsen等[7]报道了13例轻链近端小管病，其中10例无结晶形成，无结晶形成者是有晶体形成者的3倍以上。

CSH是一种罕见的疾病，以具有嗜酸性折光晶体储积在非肿瘤组织胞浆内为特征[8-9]。结晶形成多是轻链型，κ 型较常见[8]。90%CSH患者与淋巴增生或浆细胞病，特别是浆细胞性骨髓瘤，边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤，和意义未明的单克隆丙种球蛋白病相关。CSH可能累及多种组织，包括骨髓、淋巴结、肝、脾、肺、胃肠道、肾脏、中枢神经系统和皮肤。CSH的晶体形成的机制不太清楚，可能涉及多种因素，从生产过剩到异常分泌以及免疫球蛋白排泄障碍[10]。

LCPT合并CSH比较少见，曾彩虹等[11]报道了1例52岁男性骨髓瘤患者，临床大量蛋白尿、肾功能损伤，肾活检诊断轻链肾小管病伴轻链组织细胞病(λ型)，此例患者无结晶形成，我们的病例是伴有结晶者。Stokes等[12]报道了1例41岁MM男性患者，大量蛋白尿伴肾功能损伤，肾活检提示:(1)LCN；(2)κ 型轻链近端肾小管病；(3)CSH。免疫固定电泳提示IgD-κ 。Wu等[1]报道了1例48岁MM男性，肾活检提示:(1)轻链近端肾小管病；(2)CSH；(3)LCN(κ 型)。这4例患者(包括本例)均为中老年男性、临床诊断MM、均有不同程度肾损伤，有结晶形成的患者轻链为κ 型，1例无结晶形成的为λ型。2例伴有骨髓瘤管型者，并且肌酐明显升高。

综上，轻链肾小管病合并CSH罕见，常继发于单克隆丙种球蛋白血症患者，以κ型轻链为主。临床以蛋白尿及肾功能损伤为主，电镜下肾小管上皮细胞及间质细胞内可见结晶形成，可通过免疫荧光及免疫电镜检查进一步确定其轻链类型。免疫荧光、电镜及免疫电镜标记对其早期诊断和鉴别诊断具有重要意义。