中纵隔异位化生性胸腺瘤1例并文献复习

张华蓉，张 钊，孟 刚，阎晓初

化生性胸腺瘤(metaplasticthymoma,MT)是一种罕见的胸腺上皮源性肿瘤,具有独特的临床病理学特征,最早于1997年由Suster等[1]报道。以往曾称为肉瘤样间质型胸腺瘤、低度恶性MT、低级别化生性癌[2]、双相分化胸腺瘤等，WHO(2004)胸腺肿瘤正式命名为MT，同其它胸腺瘤亚型一样，设定为具有恶性潜能或交界性，ICD-O编码为8580/1。WHO(2015)胸腺肿瘤章节的进一步更新体现了对胸腺瘤生物学行为认识的深入，其中MT与普通型胸腺瘤(A、AB和B型)的行为编码均变更为/3。国外文献报道约30例[3-6]，国内文献报道约30例[7-10]。陆军军医大学第一附属医院2014年收治了1例原发于中纵隔的MT，结合相关文献探讨其临床病理特点、免疫表型等，旨在提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2014年陆军军医大学第一附属医院手术切除的1例MT。患者男性，45岁，因体检发现纵隔包块10天入院，一般情况可，无重症肌无力表现。胸部CT平扫+增强检查示左侧中纵隔结节，大小4.4 cm×4.2 cm，边界清，增强后见动脉期持续结节样强化，与周围血管界限清楚(图1)，双侧胸腔及心包内无积液，双肺实质内无特殊。其余检查未见异常。全麻下行“电视胸腔镜下纵隔肿瘤切除术”，术中见胸腔无积液，胸膜无粘连，左侧中纵隔区有一肿块，大小4.5 cm×4.5 cm×4 cm，质中，边界清，包膜完整，与周围组织无粘连。术后患者恢复良好，未接受其他治疗，现已随访60个月，未见肿瘤复发与转移。

1.2 方法手术标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，5 μm厚切片，HE染色。所用抗体包括CKpan、vimentin、EMA、p63、CD3、CD5、TdT、CD1a、CD20、CD34、CD117、S-100、actin、Calretinin、D2-40、WT-1、p53、PR、CD99、BCL-2、TLE1和Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。免疫组化染色采用全自动免疫组化仪(Roche Benchmark XT)进行，用已知阳性组织作为阳性对照，采用PBS代替一抗作为阴性对照。EBV原位杂交检测(Roche公司)步骤严格按试剂盒说明书操作。

图1 CT增强示左中纵隔结节，大小4.4 cm×4.2 cm，边界清，CT增强后动脉期见结节样强化

2 结果

2.1 病理检查眼观：肿瘤有完整包膜，边界清楚，切面实性，呈灰白、灰黄色，质地均匀有弹性。无分叶状结构、囊性区域和坏死灶。镜检：肿瘤组织表现为双相分化特征，岛状的上皮细胞区域与束状的梭形细胞区域交错分布并相互移行(图2)。上皮细胞为多角形，核空泡状，核仁小而明显，可见核沟和核内假包涵体(图3)，细胞有轻度异型，可见少量病理性核分裂象，<3个/50 HPF。上皮岛内可见穿插有嗜酸性细支状透明物质，梭形细胞呈束状或席纹状结构排列，细胞形态温和，细胞核棒状，未见核分裂象，细胞之间有少量纤细红染的胶原纤维。两种区域内都有大量泡沫细胞聚集(图4)和散在成熟小淋巴细胞、浆细胞浸润。肿瘤内缺乏普通型胸腺瘤(A、AB和B型)中常见的分叶状生长、血管周隙或丰富的未成熟T淋巴细胞等特征，未见肿瘤凝固性坏死。

2.2 免疫表型上皮细胞区域CKpan(图5)、p63(图6)强阳性，EMA局部弱阳性，vimentin阴性。梭形细胞区域vimentin(图7)弥漫阳性，EMA局部弱阳性，非常少的梭形细胞CKpan弱阳性(图5)，p63阴性(图6)。两种细胞Ki-67指数均<5%。间质淋巴细胞CD3、CD5阳性，TdT和CD1a阴性，泡沫细胞CD68阳性。两种肿瘤细胞CD5、CD117、CD20、CD34、S-100、actin、Calretinin、D2-40、WT-1、p53、PR、CD99、BCL-2和TLE1均阴性。EBV原位杂交检测结果为阴性。

2.3 病理诊断左中纵隔(异位)MT，Masaoka分期为Ⅰ期。

3 讨论

胸腺瘤是一种起源于胸腺的上皮性肿瘤，其中MT是一类罕见的亚型，好发于成年人，中位年龄50岁，发病率男女无明显差异。临床上多数患者无症状而因体检被发现。CT检查结果类似于A型胸腺瘤，表现为圆形或类圆形肿块，边界清楚。MT多发生于前纵隔，少数可发生于前纵隔以外区域的异位胸腺组织如中纵隔、甲状腺内[9]等。本例肿瘤位于中纵隔，CT检查提示肿瘤边界清楚，临床行单纯肿块切除术，故病理检查未见明确的肿块周围异位胸腺组织。

②③④⑤⑥⑦

MT最大直径6～18 cm，大多数有完整的包膜，但可有出芽浸润。肿瘤切面灰白、灰黄色，质地均匀有弹性，伴有束状外观，有时出现小囊区域。镜下肿瘤界限清楚，与一般的胸腺瘤不同，该肿瘤不呈分叶状生长，缺少血管周围间隙。肿瘤表现为双相性结构，由相互吻合的上皮岛和束状梭形细胞混合组成。上皮岛呈宽小梁状或相互吻合的条索状，常形成鳞状细胞特征或漩涡状结构。上皮细胞核空泡状，核仁小而明显，可见核沟及核内假包涵体，上皮岛内可见穿插有嗜酸性细支状透明物质。梭形细胞呈短束状或车辐状排列，呈细长的纤维母细胞样，核杆状，染色质细腻，梭形细胞之间有少量纤细红染的胶原纤维。梭形细胞与上皮岛有明显的分界或与之逐渐融合，通常两种细胞成分形态温和，核分裂罕见。肿瘤内通常缺乏不成熟TdT阳性T淋巴细胞，可有少量泡沫细胞[10]或成熟小淋巴细胞和浆细胞浸润。间质可出现散在钙化灶。肿瘤性坏死罕见。通常上皮细胞和梭形细胞两种成分容易识别，但有些病例显示一种成分占优势，如果不多取材来识别典型的双相结构，可能会造成诊断困难。本例肿瘤有完整包膜，由双相细胞组成，形态学符合MT特点，包膜完整，Masaoka分期为Ⅰ期。另外本例肿瘤间质中有大量泡沫细胞聚集，这在以往报道的病例中少见。

免疫表型显示MT的两种成分各有特点，上皮细胞CKpan和p63弥漫阳性，EMA阳性程度不等，vimentin阴性。纤维母细胞样梭形细胞vimentin弥漫强阳性，CKpan阴性或强弱不等的阳性，p63阴性，EMA和actin局灶阳性。梭形细胞CKpan和EMA阳性，尽管是局灶阳性，提示其化生本质。两种成分CD5、CD20、CD34和CD117均阴性，Ki-67核增殖指数均<5%。不成熟TdT阳性T淋巴细胞可见于肿瘤周围残余胸腺，通常肿瘤内缺乏。

双相MT是一种胸腺上皮细胞肿瘤，上皮区域和梭形区域均为肿瘤成分，两种肿瘤成分可能来源于具有多向分化潜能的原始干细胞，梭形细胞的出现可能是一种化生现象，而非一种间质反应。这种化生现象也被认为是上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，转分化的梭形细胞表现为细胞角蛋白和E-钙粘素表达丢失[11]，而间叶标记如vimentin表达上调，但在MT中这种化生可能与肿瘤进展、侵袭和转移关系不大。

MT需与其它肿瘤鉴别：(1)A/AB型胸腺瘤：MT区别于其他亚型胸腺瘤的独特形态学特征包括：上皮岛和温和梭形细胞组成的双相性结构；缺乏肿瘤内未成熟淋巴细胞。但当MT具有广泛的梭形细胞区域时，组织学上仍需与A/AB型胸腺瘤鉴别，分叶状生长模式、多种组织学形态如腺样结构或具有髓质分化区域，同时CKpan弥漫阳性，有TdT阳性的未成熟T淋巴细胞及临床出现重症肌无力症状等均支持A/AB型胸腺瘤的诊断。(2)胸腺肉瘤样癌或癌肉瘤：高侵袭性的恶性肿瘤，高级别梭形细胞具有明显核异型，常见病理性核分裂象及显著的凝固性坏死。Ki-67增殖指数高，通常>10%。罕见情况，肉瘤样癌可能与MT的高级别转化有关[12]。(3)还需与孤立性纤维瘤、双相分化的恶性间皮瘤、双相型滑膜肉瘤、异位脑膜瘤等鉴别。

MT界限清楚，偶尔有肿瘤侵犯邻近组织和出现复发，文献报道的大多数MT具有良好的临床过程，完整切除肿瘤通常预后较好。有随访资料的文献报道大多数患者术后存活1.5～20年(平均10年)。有文献报道MT可恶变为肉瘤化的胸腺癌[12]。本例肿瘤细胞虽可见少量核分裂象(<3个/50 HPF)，但肿瘤包膜完整，p53阴性，Ki-67核增殖指数低，随访5年患者生存良好，未见复发。MT罕见，其生物学行为仍需积累更多病例和长期随访予以明确。