阿莫西林不同给药方案补救治疗幽门螺杆菌感染的疗效比较

罗宜辉 刘代华

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是胃癌的一级致癌因子，我国的平均感染率为59%左右，根除Hp意义重大，但部分患者经过一次甚至多次的治疗仍不能根除，如何提高Hp补救治疗成功率成为临床医生面临的难题。国外有研究报道在三联方案用于HP补救治疗时，阿莫西林3次或4次给药可提高Hp根除率[1]，而基于阿莫西林多次给药的含铋剂四联方案用于Hp补救治疗在国内外尚未见有报道，本研究首次观察阿莫西林不同给药方案（基于含铋剂四联方案）用于Hp补救治疗的疗效和安全性，探讨阿莫西林在Hp补救治疗中的最佳用药方案。

1 材料和方法

1.1 一般资料 本研究经我院伦理会员会讨论同意，所有患者签署知情同意书。选取2018.4-2019.4期间在我院就诊、既往HP根除失败的患者共计240例。其中男性139例，女性101例，按每组80例随机分为对照组、3次给药组、4次给药组。

1.2 方法

1.2.1 入选标准：所有患者符合HP根除指征;年龄为18～60岁;C14尿素呼气试验检查阳性;既往有Hp根除史并失败。

1.2.2 排除标准：近4周内使用过抗生素、铋剂;近2周内使用过质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂者;有严重心、肺、肝、肾疾病者;妊娠或哺乳期妇女;有严重溃疡并发症者，恶性溃疡或疑为恶性溃疡者。

1.2.3 治疗：各组均予雷贝拉唑10mg/次（珠海润都制药股份有限公司生产，国药准字H20050228）、呋喃唑酮100mg/次（天津力生制药股份有限公司生产，国药准字H12020160）、胶体果胶铋胶囊0.2/次（山西安特生物制药股份有限公司生产，国药准字H10920072），每日2次口服，此外，对照组联用阿莫西林胶囊1g/次（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产，国药准字H20003263），每日2次。3次给药组给予阿莫西林胶囊500mg/次， 每日3次。4次给药组给予阿莫西林胶囊500mg/次， 每日4次，疗程均为2周。服药期间每周随访1次，记录药物不良反应、服药情况，停药4周后做C14尿素呼气试验。

1.2.4 统计学处理：采用SPSS17.0统计软件，计数资料用% 表示，各组Hp根除率、药物不良反应发生率的组间比较采用检验，当P<0.05时，认为差异有显著性。

2 结果

2.1 Hp根除率：对照组Hp根除率显著低于3次给药组、4次给药组，差异有统计学意义（P<0.05），3次给药组低于4次给药组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 不良反应：各组均未出现严重不良反应，症状轻微，无需停止用药等处理，各组间不良反应发生率无显著差异（P>0.05），见表2。

3 讨论

Hp补救治疗是目前临床医生面临的难题，也是广受关注的研究热点，序贯疗法、伴同疗法、混合疗法、新型抑酸剂[2]、益生菌疗法[3]、分阶段综合疗法[4]等等均有研究报道，但均存在争议，未被普遍认可。

阿莫西林口服易吸收，对Hp耐药率低，而且既往治疗失败也不易产生耐药，是目前Hp补救治疗中使用最多的抗生素。对于阿莫西林在HP补救治疗中的使用，目前国内外指南及共识推荐的标准方案为每日2次口服[5-7]。但是，阿莫西林是一种时间依赖性抗生素，其半衰期大约为1小时，而且抗生素后效益较弱，其杀菌效果依赖血药浓度超过所治疗细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，因而阿莫西林用于治疗其他感染性疾病的治疗时，其使用方案均为每次0.5g口服，6-8小时1次。在上世纪九十年代，欧洲国家广泛采用阿莫西林多次给药药的方案用于HP根除治疗[8]，阿莫西林通常每日给药3-4次，但其后逐步被含两种抗生素的三联疗法取代[9]。近年来阿莫西林多次给药再次受到关注， Takahisa Furuta[1]等观察了187例患者，结果显示在三联疗法中，阿莫西林每天2次口服的根除率显著低于每天3-4次口服。台湾学者观察到阿莫西林每日4次给药的方案HP补救治疗根除率达到89.3%，显著优于序贯疗法（51.8%）和左氧氟沙星三联疗法（78.6%）[10]。我们前期的研究显示对于HP初次治疗，阿莫西林每日4次给药的根除率显著高于每日3次及每日2次[11]，本次研究我们进一步观察了阿莫西林不同给药方案在HP补救治疗中的疗效，结果显示对照组（阿莫西林每日2次给药）的根除率显著低于3次给药及4次给药组，表明在HP补救治疗时，阿莫西林每日多次给药可获得更高的疗效，当然我们的研究样本量有限，这一结论尚需多中心、大样本的研究证实。部分患者HP根除失败与服药依从性不高有关，有学者认为标准方案中阿莫西林每天2次给药是出于服药次数少、患者依从性高的考虑[12]，但是我们既往的研究表明阿莫西林每日2次给药与每日3-4次给药相比，服药依从性无显著差异（p>0.05） [11]，因而服药依从性的问题不影响本研究的结果，但临床医生仍需关注患者的服药依从性。

HP根除治疗需同时使用4种药物，疗程达14天，尤其是HP补救治疗，可能用到一些不良反应相对较高的二线药物，因而药物不良反应需高度关注。本研究显示各组的不良反应发生率较低，症状轻微，提示阿莫西林给药次数的多少对药物不良反应无显著影响，当然这也可能与我们的研究样本量较小有关。

综上所述，我們的研究表明阿莫西林500mg/次、每日3-4次给药能显著提高Hp补救治疗的成功率，不增加不良反应。每日3次与每日4次给药的HP根除率无显著差异，因而阿莫西林每日3次给药可能为最佳的选择。

4 参考文献

Furuta T， Sugimoto M， Yamade M， et al.Effect of dosing schemes of amoxicillin on eradication rates of Helicobacter pylori with amoxicillin-based triple therapy.J Clin Pharmacol.2014;54（3）：258-266.

Murakami K， Sakurai Y， Shiino M， et al.Vonoprazan， a novel potassium-competitive acid blocker， as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication： a phase III， randomised， double-blind study[J].Gut，2016，65（9）：1439-1446.

周本刚，冯秋曲，李仕宇，等.益生菌四联对比铋剂四联疗法补救根除幽门螺杆菌感染的Meta分析[J].中国现代应用药学，2017，12：1751-1755.

馬继征， 冯硕， 胡伏莲.分阶段综合治疗难治性幽门螺杆菌感染63例临床观察[J].中国中西医结合杂志，2018，38（01）：20-24.

Malfertheiner P， Megraud F， O'Morain CA， et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report[J].Gut，2017，66（1）：6-30.刘文忠， 谢勇， 陆红， 等.第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].胃肠病学，2017，22（06）：346-360.

Fallone CA， Chiba N， van Zanten SV， et al.The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults[J].Gastroenterology，2016，151（1）：51-69.

Meining A， H?chter W， Weingart J， et al.Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin in the cure of Helicobacter pylori infection in gastric ulcer patients.The Ulcer Study Group， Germany[J].Scand J Gastroenterol，1998，33（1）：49-54.

任玲， 陆红， 李海燕， 等.以高剂量和普通剂量雷贝拉唑为基础的改良二联疗法根除幽门螺杆菌疗效初探[J].中华消化内镜杂志，2018，（1）：60-62.Yang JC，Lin CJ，Wang HL， et al.High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13：895-905.

罗宜辉，刘代华.阿莫西林不同给药方案对根除幽门螺杆菌疗效的影响[J].中国医药导报，2019，19：148-151.

王淑君，王蔚虹，褚云香，等.不含铋剂四联疗法与标准 三联疗法根除幽门螺杆菌的效果分析[J].中华医学杂志，2014，94（8）：576-579.