以高钙血症和骨质改变为首发表现的儿童急性淋巴细胞白血病1 例报告

吴崇军 熊 婷 徐忠金

江西省儿童医院 南昌大学附属儿童医院（江西南昌 330000）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的35%。ALL的最初症状通常是非特异性的，一般主要表现发热、贫血、出血等症状及外周血改变，但白血病细胞可能会浸润其他任何器官[1]。与ALL 相关的骨质异常包括骨质疏松症、骨膜反应、反应性硬化、溶骨性改变和椎骨压缩性骨折。一般ALL儿童经常会出现骨痛和活动障碍。高钙血症的出现通常是某些疾病的线索。已发现大多数血清钙升高的患者除其他原因外，还有原发性甲状旁腺功能亢进或恶性肿瘤可能。在儿童患者中，伴有高钙血症的恶性肿瘤非常少见。ALL是儿童最常见的引起高钙血症的恶性肿瘤之一。通常，ALL 患儿骨质改变仅表现出类似代谢性骨病的影像学特征。本文回顾分析1例初期表现为骨质改变和高钙血症，无外周血常规明显改变、肝脾及淋巴结肿大、占位表现，最后诊断为ALL 患儿的临床资料，以提高儿科医师的认识。

1 临床资料

患儿，男，6 岁5 个月，以腹痛8 天为主诉入住江西省儿童医院消化科。患儿腹痛以剑突下及右上腹为主，阵发性钝痛，发作时剧烈，无发热、咳嗽，无腹泻等症状。当地查血常规WBC13.51×109/L，中性粒细胞74.9%，淋巴细胞18.9%，Hb128 g/L，PLT200×109/L；C反应蛋白（CRP）37.85 mg/L；大小便常规未见明显异常。当地腹部彩色超声示肠系膜淋巴结肿大，肝胆胰脾未见明显异常。当时医院考虑急性肠系膜淋巴结炎收住入院。入院后完善相关检查，予以禁食，补液，抑酸等治疗。入院后检查血钙3.6 mmol/L，考虑高钙血症转入内分泌科。入院后实验室检查：血常规大致正常；肝功能无异常；尿素氮稍高，肌酐无异常；淀粉酶、脂肪酶、心肌酶谱无异常；甲状旁腺素（PTH）偏低3.1 pg/mL；凝血常规无异常。腹部彩超示数枚肠系膜淋巴结回声，皮髓质可辨（大者约1.6 cm），肝肿大（肋下1 cm），胆、胰、脾、双肾、后腹膜无明显异常。腹部CT示肝脏体积未见增大，密度均匀，T9椎体形态稍扁，内灶状低密度影，余骨质结构小灶状稍低密度影。骨骼X线示双侧股骨近端、髂骨、股骨远端、胫腓骨近端、肱骨近端干骺端课件斑片状低密度影，额骨颅骨似见斑片状低密度影，考虑代谢性疾病。磁共振成像（MRI）示胸腰骶椎弥漫性异常信号（T8、T9变扁），肋骨及髂骨斑片状减低信号。疑诊：骨肿瘤（骨髓瘤？），骨代谢性疾病。

经江西省儿童医院血液科、内分科、骨科、肾内科多学科会诊，并完善骨髓细胞学检查，提示ALL，瘤细胞骨髓转移待排除。患儿转入血液科进一步完善骨髓免疫分型（图1）及基因检查，骨髓免疫分型表达CD 10、CD 19、CD 20、CD 22、CD 38、HLA-DR、TDT，部分表达CD 34，不表达CD 7、CD 3、CD 2、CD4、CD8、CD13、CD33、CIgM（－）；荧光原位杂交（FISH）提示：C-MYC基因（图2）、BCR-ABL基因（图3）阳性。患儿最终确诊commom-B ALL。采用CCCGALL-2015方案化疗，同时加用伊马替尼口服，目前已获得完全缓解（complete response，CR）。

图1 骨髓免疫分型表达CD10 和CD19

图2 C-MYC 基因表达阳性

2 讨论

图3 BCR-ABL 基因表达阳性

在ALL 患儿中骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）的降低可导致骨折，畸形和疼痛[2]。儿童急性白血病可能表现出各种类似于骨科疾病的表现。据报道，ALL 患儿的骨骼异常表现分布范围广泛，发生率从10%～40%不等[3]。诊断时X线片中有21%～55%病例可发现骨质改变，临床上容易与朗格汉斯细胞组织细胞增生症、骨肿瘤、骨转移、代谢性疾病不易区分。然而，ALL 患儿严重的骨溶解很少见，所描述的改变主要涉及骨质减少或骨膜反应[4-5]。

儿童白血病并发高钙血症的报道不多，本例患儿以腹痛为主诉，以骨质改变和高钙血症为主要表现，在本院尚属首例。本例患儿无典型血常规改变表现（白细胞、血红蛋白和血小板计数均正常，且外周血涂片未见原始及幼稚细胞）和无器官肿大和淋巴结肿大，给诊断造成了困难。

儿童高钙血症最常见是由原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤引起的。恶性高钙血症可分为两类：恶性体液性高钙血症（humoral hypercalcemia of malignancy，HHM）和局部溶骨性高钙血症（local osteolytic hypercalcemia，LOH）。HHM占恶性高钙血症的80%，肿瘤细胞分泌一种或多种肿瘤衍生因子如：甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukin，IL）和细胞因子等物质，从而增加破骨细胞活性引起，通常多与实体恶性肿瘤相关。LOH构成恶性高钙血症的20%，通常与骨转移、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和儿童白血病有关。ALL中高钙血症和骨溶解的机制尚未完全明确。关于B-ALL，已经证明淋巴母细胞产生PTHrP[6-8]。PTHrP通过与PTH/PTHrP受体结合来刺激骨吸收，肾钙吸收和肾磷酸盐排泄。在大多数儿童白血病患者中检测到较高的血清PTHrP[6]。

在骨髓检查中发现伴高钙血症类型白血病较少表达白血病细胞免疫表型CD 10 阳性和CD 19 阴性[6,9]。在一项回顾性研究中，22 例儿童B-ALL 相关的高钙血症，大多数患儿的血红蛋白、白细胞和血小板计数仅有轻度的偏差；同时还发现易位t（17，19）与高钙血症发生存在关联，17例患儿中有5例发现这种易位[6]。而通常导致E2A-HLF融合转录因子的t（17，19）仅占儿童B-ALL 的1%。本例患儿的骨髓免疫分型表达CD 10、CD 19、CD 20、CD 22、CD 38、HLADR、TDT，部分表达CD34，不表达CD7、CD3、CD2、CD4、CD8、CD13、CD33、CIgM（－）；荧光原位杂交（FISH）单色基因提示：C-MYC基因、BCR-ABL基因阳性；需要进行进一步研究及大样本数据才能全面概述和理解这种关联。

综上，多处骨质病变和高钙血症可能是急性白血病的首发表现，目前机制尚不明确，本例患儿是否与肿瘤衍生因子（PTHrP、IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α和β）相关，由于未进行PTHrP或IL测试，因此无法确定。