晚期头颈恶性肿瘤程序性细胞死亡蛋白1免疫治疗的临床研究述评

郭伟

上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面头颈肿瘤科，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海 200011

免疫治疗是当前恶性肿瘤治疗领域最具前景的治疗方法。其中，以程序性细胞死亡蛋白1（pro-grammed cell death protein 1，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂类药物在近年来的研究和临床应用中取得了巨大突破，提升了恶性肿瘤的治疗效果，同时具备较传统治疗方法不良反应更小的优势。欧美临床试验已充分证实PD-1单抗对复发/转移的头颈癌具有显著的治疗效果，并且已经在临床应用中使大量患者获益[1-2]。同时，针对该类药物的适应证拓展、生物标志物的探索、验证及联合用药策略仍在不断进行中。PD-1单抗类药物的特点使其治疗效果不仅局限于特定癌种，而是对多种实体及血液系统肿瘤均有效。既往针对恶性肿瘤的分类和治疗选择大多基于肿瘤的部位及病理类型等，现在已有根据肿瘤的分子生物学特征对肿瘤进行分类并选择相应治疗策略的趋势；针对患者的用药方案也更趋近个体化、精准化。免疫治疗多年前在欧美已经开始应用，而进入我国稍晚。自PD-1单抗在2018年下半年正式进入中国市场以来，在国内得到了广泛重视并迅速推广。现就该类药物相关研究进展及其在临床应用的初步观察情况作一述评。

1 PD-1单抗在晚期头颈癌中的应用现状

国外临床试验已经充分证明PD-1单抗对复发/转移头颈癌的治疗作用，2016年美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于复发转移头颈癌的挽救性治疗。其治疗效果及不良反应控制显著优于经典的化疗及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗治疗方案，在晚期头颈癌治疗领域具有里程碑似的重要意义[1]。

1.1 复发/转移头颈癌的治疗

1.1.1 一线治疗 目前PD-1单抗在复发/转移的晚期头颈癌治疗中已成为一线治疗药物。KEYNOTE-048研究表明，在复发/转移的晚期头颈癌中，帕博利珠单抗单药或联合化疗使用的效果优于EXTREME（西妥昔单抗联合化疗）方案。接受帕博利珠单抗联合铂类和5-氟尿嘧啶（5-Fu）治疗患者的中位生存时间为13.0个月，优于西妥昔单抗联合化疗方案[风险率（hazard ratio，HR）=0.77，95%可信区间（confidence inverval，CI）0.63～0.93]；在帕博利珠单抗单药治疗组中患者中位生存时间为11.5个月，优于对照组（HR=0.83，95%CI 0.70～0.99），同时帕博利珠单抗单药治疗组3～5级不良反应的发生率仅为17%，显著优于对照组（69%）[1-2]。目前，免疫治疗已被列

为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐的一线治疗方案：帕博利珠单抗联合化疗可作为复发/转移性头颈癌的一线治疗方案；而在联合阳性评分（combined posi-tive score，CPS）≥1时，可采用帕博利珠单抗进行单药治疗[CPS=PD-L1染色细胞数量（肿瘤细胞+淋巴细胞+巨噬细胞）/活肿瘤细胞总数×100]。

1.1.2 二线治疗 PD-1单抗作为二线方案用于治疗铂类耐药的复发/转移性头颈癌，其循证医学证据主要来源于临床试验CHECKMATE-141和KEYNOTE-040。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗的中位生存时间分别为7.5和8.7个月，优于化疗组的5.1和7.1个月，同时其3～5级不良反应的发生率均控制在13%，优于化疗组的35%和36%[3-4]。

1.2 免疫治疗用于头颈癌新辅助治疗的前景

PD-1单抗在头颈部恶性肿瘤中作为新辅助治疗方法的地位尚未确立，但鉴于免疫治疗在头颈癌中的良好作用效果，通过PD-1单抗进行诱导治疗被认为具有良好的临床应用前景。目前相关临床试验正在进行中，如一项针对口腔、口咽、下咽、喉癌的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-689（NCT03765918）采用帕博利珠单抗进行新辅助治疗，对比传统的手术联合辅助治疗的方案，研究结果待发布[1]。

1.3 免疫检查点抑制剂的生物标志物

PD-1单抗在多种恶性肿瘤的治疗表现出良好的总体效果，但其有效性在不同个体之间存在较大差异，因此临床研究的热点之一是确定可以精确预测疗效的生物标志物，以筛选出对该单抗药物治疗敏感的优势人群，实现精准化、个体化的治疗选择。目前已确定的针对PD-1单抗免疫治疗在头颈癌治疗中的生物标志物主要是PD-L1表达，另外，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）的大小、人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染与否也与其治疗作用存在可能联系。

1.3.1 PD-L1表达 PD-L1表达是头颈癌中PD-1单抗药物作用效果的确切生物标志物，其与帕博利珠单抗治疗效果的关系已被临床试验充分证明（KEYNOTE-048），并作为NCCN指南推荐的生物标志物用于筛选优势人群。

PD-L1高表达与患者对PD-1单抗的治疗反应存在正相关[3,5]。50%～60%的头颈癌细胞表达PD-L1，85%的病例在肿瘤或免疫细胞内可见PD-L1表达。在疗效预测方面，采用同时计入肿瘤细胞和浸润免疫细胞表达情况的CPS法较单纯计算肿瘤细胞PD-L1表达更能准确预测PD-1单抗的疗效[5-6]。

值得注意的是，近期研究表明，虽然帕博利珠单抗被FDA批准用于单药治疗CPS≥1的患者，且在使用时总生存期（overall survival，OS）略优于标准治疗组，但差异无统计学意义，其总体疗效的优势可能来源于CPS评分更高的病例。由此可见，PD-L1表达作为头颈癌治疗生物标志物的计算方法，尤其是我国患者的情况尚需要进一步探讨，PD-1单抗使用的优势人群筛选问题仍是研究的重点。

除此之外，PD-1的另一个配体PD-L2也被证实与PD-1单抗的疗效有关，在KEYNOTE-012中，PD-L2表达被发现是独立于PD-L1的PD-1单抗疗效的生物标志物[7]，其临床应用价值尚需进一步验证。

1.3.2 肿瘤突变负荷 肿瘤突变负荷是近年来新兴的免疫检查点抑制剂疗效预测指标，在其他实体瘤中，高肿瘤突变负荷与免疫检查点抑制剂疗效之间存在显著的正相关，可有效预测黑色素瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤的免疫治疗效果，并作为非小细胞肺癌的疗效预测标志物进入NCCN指南推荐[8]。其原理是基因突变负荷较高的肿瘤可合成更多的免疫原性蛋白，推定可对免疫类治疗具有更好的反应。头颈鳞癌细胞肿瘤突变负荷通常为中高水平，理论上对PD-1单抗具有较好的反应[9]，但目前尚无充足的循证医学证据支持其用于头颈癌的临床药物选择。另外肿瘤突变负荷的检测也存在诸如价格昂贵、检测平台不统一、阈值设定不统一等问题，其检测仍需要更多临床数据支持其标准化流程。

1.3.3 HPV感染状态与疗效关系 HPV感染是免疫治疗的潜在生物标志物，在临床试验中，HPV感染状态与疗效间存在确定的相关性。但是，国内临床证据尚不充分，未应用于临床治疗方案的决策。HPV（+）头颈癌的肿瘤微环境具有较活跃的免疫反应，理论上对PD-1单抗治疗敏感较高[10]。在KEYNOTE-012中，HPV（+）的头颈癌对PD-1单抗治疗的反应表现出较好的趋势，HPV（+）患者的客观反应率为24%，而HPV（-）患者的客观反应率仅为16%[5]。CheckMate 141中HPV（+）患者的疗效也表现出较好的趋势[3]。然而，KEYNOTE-040却得出了相反的结果。就目前的研究结果而言，HPV（+）和HPV（-）的患者都可以从免疫治疗中获益，而其生物标志物应用价值尚需要进一步探索。

1.4 主要不良反应

PD-1单抗的不良反应与传统细胞毒性化疗药物不同，应用该类药物的患者生活质量与既往患者相比显著改善[11]。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的毒性相似，在CheckMate 141和KEYNOTE-040中，接受免疫治疗的患者出现3～4级不良反应者仅占13%，而接受化疗的患者为35%～36%[3-4]。PD-1单抗的不良反应主要为免疫相关性不良反应，理论上可累及任何器官。根据国外临床研究[3-4]结果，较常见的不良反应有：皮疹、肝炎、肺炎、结肠炎、心肌炎、脑炎、甲状腺功能减退等。总体来说，既往细胞毒性药物带来的严重骨髓抑制和胃肠道反应等危险和不适在PD-1单抗治疗中较少出现。但免疫检查点抑制剂也有其罕见的致死性不良反应，如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性神经系统炎症，其中心肌炎的病死率最高。但有研究[12-13]表明PD-1/PD-L1单抗导致的致死性不良反应发生率仅为0.3%～0.4%，低于同为免疫检查点抑制剂类药物细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte A antigen，CTLA-4）抗体的1.1%。

1.5 疗效评价

在免疫治疗的疗效评价中，客观反应率的评价有特殊性。因为免疫治疗作用的显现有延迟性，另外治疗过程中也可出现肿瘤假性进展的情况。这些特点与经典的细胞毒性化疗药物和分子靶向药物不同。

假性进展现象最早发现于运用CTLA-4单抗治疗黑色素瘤的过程中[14]，后来证实纳武利尤和帕博利珠单抗治疗过程中也有相同的现象[15]。因此在免疫治疗与化疗的疗效对比中，采用实体肿瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）标准进行疗效评价可能低估免疫治疗的效果：RECIST标准认为治疗中肿瘤早期增大表示疾病进展，而免疫治疗常因肿瘤免疫细胞浸润而出现早期肿瘤假性进展，并且免疫治疗的治疗反应具有延迟出现的特点[16-17]。因此，针对免疫治疗的特点有学者提出了改良的疗效评价方法，其中主要包括irRC（immune-related res ponse criteria）、irRECIST（immune-related RECIST）和iRECIST。新的评价标准需要对疾病进展进行确认，以排除假性进展和延迟的治疗反应对疗效评价的影响[18-21]。

值得注意的是，在PD-1单抗治疗过程中部分患者也可以出现超进展现象。目前针对超进展尚无统一定义和标准，有学者提出以4周肿瘤生长速率较基线期增加>2倍或靶病灶增长50%为评价标准。在头颈癌中，超进展出现的风险较高，PD-1单抗单药使用出现超进展的病例可高达29%。超进展的形成机制目前尚未明确，初步研究表明其可能与MDM2、MDM4、EGFR、CCND1、FGF3/4/19等基因的功能存在相关性。超进展的发生造成患者的中位无疾病生存期（progression free sur vival，PFS）显著缩短（通过irRECIST标准评价），其中位OS虽然绝对值有所降低但结果差异无统计学意义。患者在治疗过程中经评价确定出现超进展，则应考虑停止免疫治疗而转变为挽救性治疗。PD-1单抗与其他药物联合应用（如化疗和抗血管生成治疗等）或可降低超进展出现的风险[1,22-24]。

2 国内PD-1单抗类免疫治疗药物的应用现状

PD-1单抗类药物进入国内临床应用领域的时间相对较晚，欧狄沃（纳武利尤单抗）于2018年8月28日开始在我国正式销售，成为国内首个上市的进口PD-1单抗类药物，适应证为非小细胞肺癌的二线治疗。目前后续已有进口的可瑞达（帕博利珠单抗）；以及国产的拓益（特瑞普利单抗）、达伯舒（信迪利单抗）、艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）在我国相继获批上市，其适应证包括晚期复发或转移的不可切除的头颈癌。

可瑞达和欧狄沃的获批适应证包括了晚期头颈部鳞癌和黑色素瘤，目前已经在国内头颈鳞癌和头颈黏膜黑色素瘤中得到了非大样本的应用，其治疗效果及不良反应控制方面的优越性有一定显现，但针对我国患者的大样本、多中心、随机的临床研究仍不可或缺。如上文提到的KEYNOTE-048中亚裔人群亚组分析结果即提示了PD-1单抗的作用效果可能存在着人种差异性。

国产PD-1单抗紧随欧狄沃和可瑞达也已经迅速进入临床应用。目前有3种国产PD-1单抗获批，分别是拓益、达伯舒和艾瑞卡。

拓益是国内第一个获批上市的PD-1单抗，其获批适应证为既往治疗方案耐药的局部进展或转移性黑色素瘤[25]。值得注意的是，在一项Ⅰ期临床研究[26]中，研究者纳入了14例肢端和4例黏膜黑色素瘤病例，其疗效得到了初步验证；一项单中心Ⅰb期临床研究对拓益联合阿西替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤进行了探索，共纳入患者33例，该方案表现出了良好的安全性，其有效性尚待进一步探索[27]。同时，拓益治疗鼻咽癌、尿路上皮癌、食管癌、非小细胞肺癌、肝癌等的临床研究也在进行中。生物标志物方面，另有Ⅰb/Ⅱ期临床研究提示，拓益在治疗化疗耐药的晚期胃癌时，PD-L1高表达与患者的预后之间并无显著相关型，而高TMB在拓益单药治疗晚期胃癌时对患者的药物反应具有良好的预测效果[28]。

信迪利单抗在国内获批的适应证为复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，其由信达和礼来公司联合开发。除淋巴瘤外，其在多种实体瘤（如非小细胞肺癌、食管癌等）中的临床试验已在进行中[29]。

艾瑞卡目前获批的适应证是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，其治疗多种恶性肿瘤（包括B细胞淋巴瘤、食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等）的研究也在进行中[30]。艾瑞卡具有与国外PD-1单抗不同的不良反应表现。临床应用中发现，其不良反应可表现为皮肤发生的反应性乳头状血管瘤（reactive capillary hemangiomas，RCH），在一项艾瑞卡治疗实体瘤的Ⅰ期临床试验中，85%（84/98）的患者在观察期内出现了皮肤/黏膜的RCH，其中84.5%（71/84）的RCH归为1级不良反应，没有3或4级RCH报道，药物相关的RCH在治疗期间及治疗后均发生了自行消退。研究[31]中出现RCH的患者客观反应率为28.9%，而无RCH的患者未发现肿瘤缩小。在联合用药方面，艾瑞卡推荐与阿帕替尼联合应用。临床前研究[32]表明阿帕替尼可抑制肿瘤的免疫逃逸机制，和PD-1抗体联合可发挥协同的抗肿瘤作用。早期临床试验也已初步证实该联合用药方案具有良好的安全性和有效性[33]，相关研究尚在继续进行中。

2018年上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科应用PD-1单抗，对10例常规治疗后复发/转移的口腔颌面头颈恶性肿瘤患者进行了挽救性PD-1单抗免疫治疗，近期疗效为20%；其不良反应通过对症处理是可控和安全的，重要脏器未见严重的免疫相关性炎症（表1）。

表 1 复发/转移的口腔颌面头颈恶性肿瘤患者PD-1单抗免疫治疗结果Tab 1 Results of immunotherapy with anti-PD-1 monoclonal antibody in patients with recurrent/metastatic head and neck cancer

因PD-1单抗进入我国时间较短，与国外同类药物相比，国产PD-1单抗可获得的循证医学高级别的证据与国外药物相比还比较欠缺。在国产PD-1单抗的临床应用中，发现其与国外药物既存在共性，也存在一定差别。随着大量新增临床研究的开展，国产PD-1单抗的适应证将有望进一步拓展，生物标志物将进一步明确。

综上所述，国外临床试验已充分证明PD-1单抗在晚期头颈癌中的治疗效果，其中帕博利珠单抗已作为指南推荐的复发/转移晚期头颈癌的一线治疗药物，逐渐扩大临床。PD-L1的表达是帕博利珠单抗用药的明确生物标志物。PD-1单抗的应用不再局限于特定病理类型的恶性肿瘤，针对多种不同类型的晚期肿瘤均可表现出一定的治疗效果，其适应证仍在不断拓展。随着我国国产PD-1单抗药物的涌现，已有证据表明各类PD-1单抗在临床应用中尚存在差别之处，其治疗作用、生物标志物、不良反应等尚需临床研究证实。PD-1/PD-L1单抗药物与其他靶向药物或常规疗法的结合有望进一步提高疗效。单抗药物就已有的研究结果和经验看来，PD-1单抗无疑是头颈癌治疗领域较具潜力的药物，在未来的头颈部恶性肿瘤治疗中可能发挥更加重要的作用。

致谢：宋浩博士为本文提供参考资料及润色。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。