醒脑静注射液辅助治疗全身性疾病所致意识障碍的循证评价

张 妍，门 鹏，董 环，李晓通，翟所迪,,3，赵荣生,,3，杨毅恒,,3#(.北京大学第三医院药剂科，北京 009； .北京大学医学部药物评价中心，北京 009； 3.北京市药学质量控制和改进中心，北京009)

意识障碍是指各类脑损伤后出现的持续意识丧失的状态[1]。引发意识障碍的病因可分为2类，一类是由全身性疾病即系统性疾病和中毒性脑病等造成的急性功能障碍；另一类是由颅内疾病所造成的不同程度的意识障碍[2]。在中医文献中，意识障碍被称为“神昏”“昏聩”“昏冒”和“昏厥”等，治疗时以开窍醒神为先[3]。醒脑静注射液组方来源于清代医家吴鞠通的《温病条辨》，在安宫牛黄丸的基础上进行处方精简，是由麝香、栀子、郁金和冰片4味药制成的中药注射剂[4-5]。方中，麝香醒神活血、活络散瘀；冰片清热解毒、明目开窍；栀子清热凉血、泻火散结；郁金行气止痛、解郁清心[6]。醒脑静注射液对颅脑外伤、脑血管疾病、中枢神经系统感染、各种中毒和高热均有临床疗效[7]。现代药理研究结果认为，醒脑静注射液具有清除氧自由基、改善脑微循环、抑制全身炎症反应、减轻脑水肿以及干扰或减缓神经细胞凋亡的作用[8]。本研究通过循证医学的方法，对醒脑静注射液辅助治疗全身性疾病所致意识障碍的相关临床疗效进行综合分析，为临床用药提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

根据PICOS原则确定纳入与排除标准。(1)研究对象(patients，P)：由各种全身性疾病引起的意识障碍的患者。(2)干预组(intervention，I)：醒脑静注射液，单药或者联合应用其他方案治疗。(3)对照组(comparison，C)：安慰剂或者其他阳性药物，单药或联合应用其他方案治疗。(4)结局指标(outcomes，O)：①有效性指标，包括有效率(显效率)、中毒患者苏醒时间及酒精中毒症状消失时间，病死率，迟发型脑病发生率，动脉氧分压、动脉二氧化碳分压；②安全性指标为药品不良反应。(5)研究类型(study design，S)，包括系统评价/荟萃分析(Meta分析)；排除学位论文、会议论文以及单个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)等原始研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、万方数据库(Wanfang)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)。英文检索词包括“xingnaojing”“systematic reviews or meta-analyses”；中文检索词包括“醒脑静”“系统评价”“Meta分析”和“荟萃分析”。检索时限为各数据库建库至2020年2月；语种限定为中文和英文。同时，手工检索参考文献列表等。

1.3 资料和数据提取

由2名评价人员独立筛选文献并提取相关资料和数据，决定纳入文献时如遇分歧，可通过沟通讨论或咨询第3名评价人员解决；提取的资料和数据包括：发表年份、患者人群、干预措施、对照措施、纳入研究的类型、纳入研究的个数、患者总数和结局指标(系统评价/Meta分析)。

1.4 质量评价

本研究采用AMSTAR(a measurement tool to assess systematic reviews)量表评价系统评价/Meta分析的质量[9]。由2名评价者独立评价，并按对应的量表汇总质量评价的结果。

1.5 数据分析

纳入文献的临床结局指标的效应量包括加权平均差(mean difference，WMD)、标准化平均差(standardized mean difference，SMD)、比值比(odds ratio，OR)和风险比(risk ratio，RR)及相应的95%置信区间(confidence interval，CI)，统计学显著性水平为α=0.05。采用定性分析的方法，梳理纳入的系统评价/Meta分析的基本特征，对证据进行分类归纳和分析，得出结论。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

经检索初步得到245篇文献，剔除重复文献后得到140篇文献；阅读文题和摘要后初筛得到42篇文献；经阅读全文复筛，最终纳入5篇系统评价/Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征

纳入5篇系统评价/Meta分析[10-14]均为中文文献，其基本特征见表1。

表1 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included systematic reviews/meta-analyses

2.3 质量评价

本研究所纳入的5篇系统评价/Meta分析均属于中等质量水平的文献，平均评分为5分(总分为11分)。

2.4 文献证据梳理

(1)醒脑静注射液治疗一氧化碳中毒引发意识障碍的有效性主要体现在提高治疗治疗有效率、促进患者苏醒以及降低迟发型脑病发生率。常规治疗联合醒脑静注射液与单独常规治疗的比较中，1篇文献[10]报告了治疗后有效率、患者苏醒时间以及迟发型脑病发生率。选择文献[10]作为分析的主要参考。(2)醒脑静注射液治疗肝性脑病引发意识障碍的有效性主要体现在提高治疗治疗有效率。常规治疗联合醒脑静注射液与单独常规治疗的比较中，1篇文献[9]报告了患者治疗后的有效率。选择文献[11]作为分析的主要参考。(3)醒脑静注射液治疗酒精中毒引发意识障碍的有效性主要体现在提高治疗有效率、促进患者苏醒以及加快中毒症状消失。常规治疗联合醒脑静注射液与单独常规治疗的比较中，1篇文献[12]报告了有效率，2篇文献[12，14]报告了酒精中毒引发意识障碍患者的苏醒时间，1篇文献[12]报告了患者症状消失时间。上述纳入的文献中，患者的苏醒时间基本一致。其中，文献[12]的研究时间相对最新，纳入病例数较多，因此，选择文献[12]作为分析的主要参考。(4)醒脑静注射液治疗肺性脑病引发意识障碍的有效性主要体现在提高治疗显效率、改善患者动脉氧分压和二氧化碳分压水平。常规治疗联合醒脑静注射液与单独常规治疗的比较中，1篇文献[13]报告了治疗后显效率以及患者动脉氧分压、二氧化碳分压水平。选择文献[13]作为分析的主要参考。(5)在关于醒脑静注射液安全性方面，3篇文献[12-14]报告了不良反应情况。

2.5 证据分析

2.5.1 一氧化碳中毒所致意识障碍：与单独常规治疗相比，常规治疗联合醒脑静注射液治疗可提高一氧化碳中毒所致意识障碍患者的治疗有效率(RR=1.14，95%CI=1.08～1.21，P<0.000 01)，缩短患者苏醒时间(WMD=-1.83 h，95%CI=-2.38～-1.28，P<0.000 01)，降低迟发型脑病发生率(RR=0.30，95%CI=0.18～0.51，P<0.000 01)，上述差异均有统计学意义；两组方案的病死率比较，差异无统计学意义(RR=0.46，95%CI=0.18～1.19，P=0.11)[10]。

2.5.2 肝性脑病所致意识障碍：与单独常规治疗相比，常规治疗联合醒脑静注射液治疗可提高肝性脑病所致意识障碍患者的治疗有效率，差异有统计学意义(OR=4.427，95%CI=2.95～6.634，P<0.001)[11]。

2.5.3 酒精中毒所致意识障碍：与单独常规治疗相比，常规治疗联合醒脑静注射液治疗可提高酒精中毒所致意识障碍患者的治疗有效率(OR=1.03，95%CI=0.83～1.27，P<0.000 01)，缩短患者苏醒时间(WMD=-1.41 h，95%CI=-1.58～-1.24，P<0.000 01)，缩短患者症状消失时间(WMD=-2.70 h，95%CI=-3.04～-2.37，P<0.000 01)，上述差异均有统计学意义[12]。

2.5.4 肺性脑病所致意识障碍：与单独常规治疗相比，常规治疗联合醒脑静注射液治疗可提高肺性脑病所致意识障碍患者的治疗显效率(RR=1.71，95%CI=1.48～1.97，P<0.000 01)，改善患者动脉氧分压水平[MD=13.54 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，95%CI=10.34～16.74，P<0.000 01]和二氧化碳分压水平(MD=-11.92 mm Hg，95%CI=-14.51～-9.33，P<0.000 01)，上述差异均有统计学意义[13]。

2.5.5 不良反应：3篇文献[12-14]报告了醒脑静注射液的不良反应发生情况，患者出现恶心、呕吐、畏寒、头晕、头痛、心悸胸闷及皮疹等不良反应，但未作统计学分析。

3 讨论

本研究结果显示，与单独常规治疗相比，醒脑静注射液联合常规治疗可明显提高一氧化碳中毒、肝性脑病、酒精中毒和肺性脑病等4种疾病所致意识障碍患者的治疗有效率；有效促进一氧化碳中毒、酒精中毒所致意识障碍患者苏醒；降低一氧化碳中毒所引发的迟发型脑病发生率；加快酒精中毒所致意识障碍患者症状消失；有效改善肺性脑病所致意识障碍患者的氧分压及二氧化碳分压水平。但纳入的系统评价/Meta分析均未纳入醒脑静注射液与其他阳性药物的比较研究，其相对效果仍有待进一步分析。

安全性方面，上述系统评价/Meta分析中，围绕安全性结局指标的比较数据偏少，未作统计学差异分析且缺乏与阳性药物比较的数据。纳入的文献表明，应用醒脑静注射液后，部分患者可能发生过敏反应，提示在临床使用中应密切监测患者是否发生过敏反应的相关症状。

一项66例患者使用醒脑静注射液引发不良反应的研究中，醒脑静注射液共引发不良反应134例次，其中呼吸系统损害最多，其后依次为皮肤及其附件损害、全身性损害、神经系统损害、心脑血管系统和消化系统损害[15]。另一项20例患者使用醒脑静注射液引发不良反应的研究中，醒脑静注射液共引发不良反应106例次，呼吸系统损害居首位，其次为心血管系统一般损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、交感副交感神经系统损害、中枢和外周神经系统损害以及胃肠系统损害等[16]。目前，中药注射剂临床不合理使用的主要原因包括：临床使用过程中缺少中医辨证；西医辨证不当；溶剂选择不适宜；浓度过高等[17-19]。因此，在患者诊断治疗和使用中药注射液的过程中，可采用辨病辨证相结合的模式；按照药品说明书用药；加强用药监护；密切观察患者用药后的反应。

循证医学是把“以经验为基础”的临床医疗模式转变为“以证据为基础”的新型医学研究模式。通过对已上市的中药注射剂临床疗效、不良反应的监测，进一步证实药品的临床疗效和安全性等科学证据[20]。在证明药品临床有效性方面，需要基础研究和临床研究相关数据支持，而证据的质量尤为重要[21]。本研究纳入的5篇系统评价/Meta分析中，原始临床试验主要为国内临床研究，由于纳入样本量相对较少，且多发表于非统计源期刊，尚不能完全确定其研究质量是否充分满足RCT的基本实施标准。同时，上述研究的方法学质量总体适中，个别研究在统计学分析方法方面存在一定的问题，且大部分研究未根据原始临床研究的质量进行区别分析，在一定程度上影响了相关研究结果的可靠性。由于对纳入研究作定性描述分析，在一定程度上限制了对于原始研究质量和设计的评价和分析，其结果具有一定的局限性。