亚临床甲状腺功能减退与急性冠状动脉综合征患者预后的关系

曾祥川 李林河 蔺鹏阳 关景 王忠

832002 石河子大学医学院(曾祥川、李林河、蔺鹏阳、关景)；832002 石河子大学医学院第一附属医院心内科(王忠)

研究表明，亚临床甲状腺功能减退(简称“亚临床甲减”)与冠心病的发生、发展密切相关[1-2]。亚临床甲减是以血液中促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)在正常范围为特点的内分泌代谢性疾病，临床上缺乏明显的症状与体征，或仅有轻微的甲减症状，主要依靠实验室检查来诊断[3]。据报道，亚临床甲减在我国普通人群中的发病率为3%，在超过65岁的人群中发病率达到了16%，而在60岁以上的老年女性患者中发病率高达20%[4]。有研究表明，血液中TSH水平升高与高血压[5]、血脂异常[5]、凝血功能紊乱[5]及血管内皮功能损伤[6]有关，而这些因素可能加快动脉粥样硬化进展，从而对冠心病患者的治疗及预后造成不利影响[7]。目前国内关于亚临床甲减与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者预后的相关性研究报道较少，本研究旨在探讨亚临床甲减与ACS患者预后的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究。选择2017年1月至2018年12月在我院心内科住院并行冠状动脉造影的ACS患者323例，进行平均426 d的随访，随访过程中失访26例，失访率8%，最终入组297例，其中男性175例，女性122例，平均年龄(61.4±10.3)岁，根据是否合并亚临床甲减分为亚临床甲减组(113例)和甲功正常组(184例)。纳入标准：(1)符合ACS诊断标准[8]；(2)所有患者在入院后进行了甲状腺功能的检测；(3)亚临床甲减诊断标准：TSH超过参考值范围上限(>4.5 mIU/L)，而血清FT4在正常参考值范围之内[9]。排除标准：(1)临床资料不完善；(2)年龄大于80岁或小于18岁；(3)随访期间失访；(4)甲状腺功能亢进症和临床甲状腺功能减退患者；(5)子宫切除术、乳腺切除术、甲状腺切除术等可能引起甲状腺激素变化的重大手术病史；(6)近3个月服用胺碘酮、碘剂、锂剂、甲氧氯普胺等药物；(7)垂体瘤及恶性肿瘤患者，严重肝肾功能不全；(8)随访期间发生其他重大意外事件，影响观察结果。本研究符合医学伦理学要求。

1.2 方法

入院后收集所有患者的一般临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、卒中病史、入院时的心率、入院时的收缩压及舒张压等，记录所有患者的TSH、FT3、FT4及其他各项生化指标。

1.3 随访及记录主要不良心血管事件(MACE)

出院后所有患者通过门诊复诊、住院评估或电话等随访，随访截止日期为2019年8月30日。在随访中观察MACE发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

与甲功正常组比较，亚临床甲减组患者的年龄更大，女性患者的比例更高，TSH水平明显增高，而FT4处于较低水平，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，两组其他一般临床资料及实验室参数比较无统计学差异(均为P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者MACE事件的比较

两组患者再发心绞痛、非致死性卒中、再次血运重建及心原性死亡发生率比较，差异无统计学意义，而在总MACE事件及心力衰竭的发生率的比较上，亚临床甲减组高于甲功正常组，差异有统计学意义(均为P<0.001)，见表2。

表1 两组患者的一般临床资料比较

表2 两组患者MACE事件的比较

2.3 MACE事件相关影响因素的分析

以是否发生MACE(0=否，1=是)为因变量，以年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、亚临床甲减、空腹血糖、入院收缩压、入院舒张压为自变量建立二元logistic回归模型进行分析。结果显示，亚临床甲减、空腹血糖水平及入院舒张压水平是ACS患者出院后短期内发生MACE事件的独立危险因素，见表3。

表3 发生MACE事件的二元logistic回归分析

2.4 不同年龄组间TSH水平的比较

按照年龄水平把患者分为老年组(年龄≥60岁)与中青年组(年龄<60岁)，比较不同年龄组中MACE组与非MACE组组间TSH水平的差异，结果发现，两个年龄组中MACE组的TSH水平均高于非MACE组，差异有统计学意义(P值分别为0.007和0.020)，见图1。

图1 血清TSH水平在不同年龄组中的差异

2.5 不同指标预测ACS患者院外短期MACE事件的价值

ROC曲线结果提示，TSH与FPG的曲线下面积分别为0.628(95%CI：0.552～0.704)和0.579(95%CI：0.501～0.656)。根据约登指数求得TSH的最佳诊断界值为4.41 mIU/L，灵敏度为56.6%，特异度为68.7%；FPG的最佳诊断界值为6.45 mmol/L，灵敏度为34.6%，特异度为80.1%，而入院舒张压的预测价值无统计学意义。进一步以是否出现MACE为因变量，以TSH与FPG为自变量建立二元logistic回归模型， 计算TSH+FPG联合预测指标[10]，代入ROC曲线，结果显示曲线下面积为0.656(95%CI：0.580～0.732)，见图2。

图2 各指标对MACE事件的预测价值

3 讨论

本研究结果显示，MACE组的亚临床甲减发生率、血清TSH水平、FBG水平、入院收缩压水平及入院舒张压水平均高于非MACE组，在校正了年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病后，进一步行logistic回归显示，亚临床甲减、FBG、入院舒张压是ACS患者发生MACE事件的独立危险因素，提示该三项指标可能对ACS患者的预后具有一定预测作用，这与之前的同类研究结果相似[11]。为了明确各指标对MACE事件的预测价值，再次对各指标绘制ROC曲线，结果显示TSH对ACS患者短期MACE事件的预测价值最高，曲线下面积为0.628(95%CI：0.552～0.704)，联合FBG检测，其预测价值可进一步提高，曲线下面积为0.656(95%CI：0.580～0.732)。

亚临床甲减与ACS患者的不良心血管事件的相关性机制可能有：(1)升高的TSH可能影响血管内皮细胞合成与分泌血管活性物质，而内皮细胞通过分泌扩血管物质(如一氧化氮、前列环素、内皮衍生的超极化因子)及缩血管物质(如内皮素)对血管进行局部调节。当内皮细胞受损时，上述平衡被打破，可导致血管舒缩异常、凝血异常、诱导血栓形成及血管平滑肌增殖等，进而加速动脉粥样硬化及动脉斑块形成的进程[12]；(2)亚临床甲减与慢性炎症反应有关。慢性潜在的炎症可诱导多种细胞因子产生粘附分子的表达，成为刺激动脉粥样硬化炎症反应的始动因子。炎症因子C反应蛋白增高，尤其是高水平的高敏C反应蛋白，预示着患者心肌梗死的风险增高，也与ACS结局相关[13]；(3)氧化应激是由于体内氧化与抗氧化作用失衡，导致大量活性氧自由基堆积，而亚临床甲减患者常合并脂代谢紊乱，高水平的低密度脂蛋白在活性氧自由基的作用下成为氧化型低密度脂蛋白，促进动脉粥样硬化斑块的发生和发展。亚临床甲减可增加心脏对氧化应激的敏感性，引发DNA损伤、线粒体功能障碍、活性氧自由基生成和细胞损伤，进而引发心肌重构和心力衰竭[14]；(4)亚临床甲减患者常合并传统心血管危险因素，如高血压[5]、血脂代谢紊乱[5，15]等。一项回顾性研究[16]表明，与甲功正常者相比，合并亚临床甲减的原发性高血压患者的动脉粥样硬化程度更重，这提示亚临床甲减可在原有危险因素的基础上进一步促进动脉粥样硬化斑块的形成，进而影响冠状动脉血流灌注。

一项研究纳入4 748例急性心肌梗死后行急诊介入治疗的患者，随访后发现，TSH水平升高与急性心肌梗死患者术后预后不良密切相关，并可作为该类患者全因死亡的一项重要预测因子[17]。本研究通过对ACS患者进行年龄分组后发现，在不同的年龄组中，血清TSH水平与ACS患者的短期MACE事件的发生仍然有明显的相关性，且这种关系不因年龄而改变，进一步证实了TSH对ACS患者预后的预测价值。

总之，ACS患者合并亚临床甲减多提示预后不良，TSH可能是预测ACS患者MACE事件发生的一个有效指标，联合FBG后的预测效力更高。本研究也存在一些不足，首先，影响ACS患者预后的因素较多，在二元logistic回归模型中，虽然本研究对混杂因素进行了校正，但仍不能排除有此类因素的影响；其次，本研究样本量较小，关于亚临床甲减与ACS患者预后的关系仍需要大样本、多中心研究来证实。

利益冲突：无