冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入术后对比剂肾病的危险因素和预防措施的研究进展

张全书 李萍 张艺洁 卢竞前

650011 昆明医科大学附属甘美医院暨昆明市第一人民医院心内科

对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)是在排除其他肾脏损害因素情况下，使用对比剂后3 d内发生的急性肾功能下降，血清肌酐较基线上升超过25%或44.2 μmol/L[1]。随着冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的普及，CIN发生率呈上升趋势，已成为医源性肾衰竭的第三大原因[2]。CIN可增加患者心血管和肾脏不良事件的危险性，不利于预后[2]。目前临床上尚无有效治疗方法，肾脏替代治疗是维持肾衰竭患者生命的唯一方法，因此预防极为重要。临床工作者只有识别CIN的高危患者并权衡其利弊，采取有效措施，才能最大可能地避免CIN发生。本文就CIN的危险因素和预防措施的研究进展综述如下。

1 CIN的危险因素

CIN的发生与进展存在着危险因素，正常人群发生CIN的可能性较低，而存在相关危险因素的人群发生CIN的可能性较高。

1.1 肾功能不全

肾功能不全(肾小球滤过率≤60 ml·min-1·1.73 m-2)是CIN最重要的独立危险因素[1，3]。而最近有研究通过对1 061例急诊PCI患者的分析发现，在肾小球滤过率偏高(≥120 ml·min-1·1.73 m-2)的9例患者中CIN发生率为77.8%(7/9)，表明由糖尿病、血管疾病等引起的肾小球滤过率偏高的急诊PCI患者也是CIN的高风险人群[4]。因此，肾小球滤过率偏高的患者也同样需要关注。

1.2 高血压

长期的高血压会损害肾脏的血管调节能力，导致肾小球缺血和硬化。2006年，Conen等[5]已证实高血压是CIN发生的重要独立危险因素。最近一项包含500例CAG患者的前瞻性研究再次证实，CIN在高血压患者中较无高血压者更常见(41.7%比13.1%，P<0.05)[6]。不过，目前尚缺乏不同分级的高血压与CIN风险的相关性研究，需进一步探索。

1.3 心功能不全

心功能不全是CIN发生的重要独立危险因素[1]。当患者出现收缩性心力衰竭，射血分数较低时(<30%～40%)，肾脏血流灌注减少，CIN风险将升高[7]。最近研究发现，对于舒张功能不全患者，E/E’>15也能够很好地预测CIN风险，但其临床应用价值仍需验证[7]。

1.4 高龄

高龄是CIN的重要危险因素，高龄患者应用对比剂后CIN风险增加涉及多方面因素[1，8]。近来有研究对470例高龄CAG和PCI患者的回顾性分析发现，急诊/择期手术、冠状动脉狭窄程度、尿微量白蛋白等均可作为危险因素用来早期评估高龄患者CIN风险[9]。这为今后制定围术期综合管理策略提供了依据，有利于改善高龄心血管疾病患者预后。

1.5 糖尿病

高血糖能够加重对比剂的毒性损伤效应[1]。曾认为，糖尿病并不是CIN的独立危险因素，合并肾功能不全的糖尿病患者CIN发病率才会显著增加[1]。实际上，不论肾小球滤过率的基础水平如何，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生CIN的风险显著增加(25%比13.8%，P<0.05)[10]。因此，糖尿病是否为CIN的独立危险因素有待验证。

1.6 贫血

贫血是CIN的重要危险因素[1]。近期有研究通过对841例PCI患者的回顾性分析发现，贫血是CIN的独立危险因素，并且男性和女性的血红蛋白若分别低于115.5 g/L和111.5 g/L，则发生CIN的风险高于健康人3倍(6.3%比2.2%，P<0.05)[11]。不过，根据目前的研究结果尚不能完全确定低血红蛋白水平与CIN的关系，仍待探索。

1.7 尿酸

尿酸对CIN的影响尚未完全明确。有学者认为，血尿酸水平与CIN之间存在独立联系，不由其他危险因素介导[12-13]。近来发现，血清尿酸水平≥5.4 mg/dl的患者较<5.4 mg/dl的患者CIN发生率显著增加(20%比12%)。以血清尿酸>5.45 mg/dl为分界点，预测CIN发生的灵敏度和特异度分别为70%和67%[13]。不同的是，一项包含10项临床研究的多元回归分析表明，高尿酸水平(6.51 mg/dl比5.67 mg/dl)患者CIN风险显著升高(37.7%比4.1%，P<0.05)，但与年龄相关(r=0.13，P=0.03)[14]。因此，尿酸与CIN显著相关，但尚不能确定其是否为独立危险因素。

1.8 其他危险因素和风险评分

除上述危险因素外，目前较为确定的还包括主动脉内球囊反搏、低血压等[1]，而肾毒性药物、高脂血症、脓毒血症等的相关性有待证实[2]。对已有的12个CIN风险评分系统的特点分析发现，由于临床环境、干预措施和CIN确诊时间的不同，各个系统间存在异质性。其中9个较好的系统把已知的危险因素如慢性肾脏病、年龄、心力衰竭等纳入测量，但并未评估其对临床决策或患者结局的影响[15]。大多数的CIN风险评分系统预测CIN有限，预防策略还需改进[16]。

2 CIN的预防措施

目前常用的CIN预防措施包括合理使用对比剂和药物、水化、碱化以及远端肢体缺血预处理(remote ischemic preconditioning，RIPC)等。

2.1 对比剂

目前，临床普遍使用的是含碘对比剂。依据对比剂渗透压不同，可将其分为高渗性、低渗性和等渗性3类。高渗性对比剂渗透压为1 400～2 400 mOsm/L，低渗性对比剂为300～860 mOsm/L，而等渗性对比剂最接近人体血浆渗透压，为280 mOsm/L[2]。高渗性对比剂由于肾毒性较大，已被低渗和等渗对比剂取代，但目前研究发现低渗性和等渗性对比剂导致 CIN的发生率并无明显差异，可见单纯降低对比剂渗透压并不能进一步降低CIN的发生风险[2，17]。

不过，最近有研究报道了超低对比剂血管造影(ultra-low contrast coronary angiography)和零对比剂PCI(zero-contrast percutaneous coronary intervention，zero-PCI)这两种新的预防CIN方法[18]。超低对比剂血管造影是指在采用一系列措施保证显影效果的情况下，严格限制和控制对比剂的使用量(<15 ml)，比如采用自动喷射器取代手动注射对比剂，将明显减少CIN的风险。zero-PCI是指结合以往冠状动脉造影资料，选用大直径导管和亲水导丝，在血管超声成像引导下，将支架置入血管狭窄处[17]。不过，zero-PCI只适用于择期PCI患者，不适用于急诊患者。由于它们是新的方法，目前仍缺乏关于其可行性、安全性和实用性的研究证据。

2.2 水化和碱化治疗

等渗静脉盐水水化可预防高危人群CIN的发生已成共识，且等渗静脉补液是最有效和最经济的方法[1]。静脉水化主要使交感神经和血管紧张素醛固酮系统的激活水平下降，使对比剂和血管收缩介质稀释，增加肾灌注量，从而减少对比剂的肾毒性。以往关于水化治疗使用的盐水溶液的方式和渗透压存在争议，现有研究证实，静脉盐水优于口服盐水，等渗盐水(0.9%NaCl溶液)优于低渗盐水(0.45%NaCl溶液)，使用对比剂前后持续水化优于使用对比剂之前的短暂水化，但对有心功能不全的患者需要注意补液速度，以免诱发心力衰竭[16，19]。不过，最近一项对4 367例接受冠状动脉及周围血管造影检查患者的队列研究发现，水化可显著降低72 h内CIN发生率(OR=0.97，P=0.01)，但不能降低3个月后肾功能不全发生率(OR=0.98，P=0.18)[20]。这提示水化也许能短期内延缓对比剂对肾脏的损伤，但不能从根本上避免其损害。

2.3 药物

临床上应尽量减少使用肾毒性药物，如非甾体抗炎药、抗生素、化疗药物等，但它们与CIN之间的关系仍然缺乏高质量证据。仅有一项回顾性队列研究显示，同时使用4种或以上肾毒性药物的患者才有显著可能性发生CIN[16]。

此外，还有许多关于他汀类药物、抗氧化药物、改善循环药物等预防CIN的研究，但尚无确切的证据显示它们对CIN的预防有效。(1)他汀类药物：目前认为，他汀类对肾的保护作用可能与其减轻动脉粥样硬化、内皮功能障碍和血小板激活有关。既往研究显示，短期内服用大剂量他汀类药物对CIN具有预防作用。一项包含1 078例慢性肾脏病PCI患者的前瞻性研究表明，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可预防CIN发生[23]。近来一项包含709例PCI患者的前瞻性、随机、开放的临床试验同样证实了该结论[24]。这些表明他汀类药物可能减少CIN风险。(2)改善循环药物：对比剂会引起肾脏血管收缩从而导致血流减少，直接引起髓质缺血造成肾损伤。既往荟萃分析表明，使用肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂不仅不会改善反而会增加接受CAG患者的CIN风险[25]。不过，最近研究表明，口服尼可地尔或联合前列地尔联合水化治疗对高危PCI患者CIN发生有显著改善作用[26-27]。也有研究证实，丹参多酚可降低患者PCI术后CIN的发生率，保护肾功能，其作用优于常规水化治疗[28]。这些表明通过药物改善肾脏血液灌注，可能有效预防CIN发生。(3)抗氧化药物：理论上，抗氧化药物对于CIN具有预防作用。荟萃分析显示，N-乙酰半胱氨酸联合水化治疗并未更好地降低CIN发生率[29]。同样，加到适当水化治疗中的还原型谷胱甘肽并不能进一步降低接受CAG或PCI的老年患者发生CIN的风险[30]。另外，考普罗布和维生素C也被证实并不能有效降低CIN的发生率[16，31]。这些表明抗氧化药物实际上可能并不能降低CIN风险。

2.4 RIPC

RIPC是一种内源性保护机制，可预防脑、肾、肝等脏器缺血或再灌注损伤[32]。RIPC作为一种无创、低成本、简便、安全的方法，也正在成为有前景的CIN预防策略。在使用对比剂前给予肢体反复短暂的缺血再灌注，不仅不会对肢体产生损伤叠加，反而会激发机体内源性保护机制，增加一氧化氮生成，诱导肾脏耐受长时间的缺血，从而预防CIN发生[33]。一项包含161例PCI患者的前瞻性研究发现，经过RIPC的患者发生CIN的风险比不做任何处理的患者低(10%比26.3%，P<0.05)[34]。但另一项包含132例糖尿病PCI患者的随机、双盲、对照试验表明，在实施适当水化治疗后，RIPC对预防中危至高危患者CIN的发生无附加作用(P=1)[35]。因此，RIPC的预防疗效需要更多的临床观察证实。

3 小结

综上所述，CIN可造成不良预后，目前尚无有效疗法。积极发现危险因素，识别CIN高危人群，建立可靠的评分系统十分重要。在预防措施方面，在更安全的对比剂被开发出来之前，水化和减少碘对比剂使用量对CIN的预防效果明确。此外，还应寻找更多的潜在的危险因素及预防措施，将CIN风险降至最低。

利益冲突：无