低剂量泼尼松联合吗替麦考酚酯治疗IgA肾病的效果分析

黄宇静 伍锦泉 黄力 黄佳丽 陈玉平

【摘要】 目的：分析低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯治疗IgA肾病的效果。方法：选取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA肾病患者，采取随机分组表法分为两组，每组39例。参照组给予低剂量泼尼松+环磷酰胺治疗，试验组给予低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯治疗，对比两组临床疗效、肾脏纤维化指标、血清TGF-β1、TNF-α水平及不良反应。结果：试验组临床总有效率（94.87%）明显高于参照组（71.79%），试验组治疗6个月后血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ、TGF-β1、TNF-α水平均明显低于参照组，试验组不良反应发生率（5.13%）明显低于参照组（25.64%），差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯可有效降低IgA肾病患者尿蛋白定量，改善肾功能，抑制TGF-β1、TNF-α高表达状态，且不良反应较少，值得借鉴。

【关键词】 泼尼松 吗替麦考酚酯 IgA肾病 肾纤维化 转化生长因子-β1 肿瘤坏死因子-α

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.005 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）22-00-03

[Abstract] Objective： To analyze the effects of Low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil in patients with IgA nephropathy. Method： A total of 78 patients with IgA nephropathy admitted in our hospital from July 2016 to July 2019 were randomly divided into two groups， 39 cases in each group. The reference group was treated with low-dose Prednisone+Cyclophosphamide. The experimental group was treated with low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil. The clinical efficacy， renal fibrosis index， serum TGF-β1， TNF-α levels， and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate （94.87%） in the experimental group was significantly higher than that in the reference group （71.79%）; after 6 months of treatment， the serum TIMP-1， LN， C-Ⅳ， TGF-β1， and TNF-α levels were significantly lower in the experimental group than those in the reference group; and the incidence of adverse reactions in the experimental group （5.13%） was significantly lower than that in the reference group （25.64%）; the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil can effectively reduce the urinary protein quantification， improve renal function， and inhibit the high expression of TGF-β1 and TNF-α in patients with IgA nephropathy.

[Key words] Prednisone Mycophenolate Mofetil IgA nephropathy Renal fibrosis Transforming growth factor-β1 Tumor necrosis factor-α

First-authors address： The First Peoples Hospital of Zhaoqing， Zhaoqing 526020， China

IgA肾病主要是由于肾小球系膜区域以IgA为主要成分的免疫复合物沉积，多见于青壮年男性，具体表现为镜下血尿、肉眼血尿，病情易反复发作，患者普遍存在不同程度肾功能不全、尿蛋白[1-2]。既往有研究表明，TGF-β1、TNF-α参与了IgA肾病发生、发展，与患者病情严重程度呈正相关性[3]。泼尼松是临床治疗IgA肾病的基础药物，往往需要联合其他药物治疗，不同联合给药方案所取得的可行性、安全性均存在一定差异。基于此，本文为进一步探究IgA肾病治疗中低剂量泼尼松联合吗替麦考酚酯对肾纤维化及血清TGF-β1、TNF-α水平的影响，选取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA肾病患者，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA肾病患者，诊断标准：均符合《原发性IgA肾病诊治循证指南（2016）解读》中对“IgA肾病”诊断标准[4]。纳入标准：（1）年龄在18岁以上;（2）均为首次发病;（3）具备正常沟通、交流能力;（4）24 h尿蛋白>2 000 mg。排除標准：（1）处于妊娠及哺乳期女性;（2）中途死亡或从本项研究退出;（3）合并血液、免疫、内分泌系统疾病;（4）对本文涉及药物过敏;（5）合并恶性肿瘤;（6）合并脑出血等疾病;（7）重大脏器功能衰竭;（8）近期存在重大肾脏手术史;（9）存在酒精、药物依赖史、滥用史。患者及家属均已签署与本项研究有关的知情同意书，医院伦理委员会已批准本项研究。采用随机分组表法将患者分为两组，每组39例。试验组：女12例，男27例;年龄28～79岁，平均（53.52±2.14）岁;病程1～6年，平均（3.52±0.44）年;Lee分级：14例Ⅱ级，25例Ⅲ级;体重46～82 kg，平均（64.52±3.17）kg。参照组：女14例，男25例;年龄29～78岁，平均（53.54±2.12）岁;病程2～5年，平均（3.53±0.42）年;Lee分级：15例Ⅱ级、24例Ⅲ级;体重48～80 kg，平均（64.54±3.15）kg。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均给予利尿、降低尿蛋白、抗凝、降壓等基础治疗。

参照组采用低剂量泼尼松+环磷酰胺方案治疗。给予泼尼松（规格：5 mg×100片;国药准字H44020682;生产厂家：广东华南药业集团有限公司）0.5 mg/（kg·d），口服，用药14 d后，剂量每周递减5～10 mg，直至10 mg/d，1次/d;给予注射用环磷酰胺（规格：0.2 g×10瓶/盒;国药准字H14023686;生产厂家：山西普德药业股份有限公司）0.4 g，溶于500 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，隔日1次。

试验组采用低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯方案治疗。给予泼尼松0.5 mg/（kg·d），口服，用药14 d后，剂量每周递减5～10 mg，直至10 mg/d，1次/d;给予吗替麦考酚酯（规格：0.25 g×40粒;国药准字H20080819;生产厂家：邛崃天银制药有限公司），口服，0.5 g/次，2次/d。

两组用药时间均为6个月。

1.3 观察指标及评价标准

对比两组临床疗效、肾脏纤维化指标、血清TGF-β1、TNF-α水平及不良反应。（1）临床疗效具体判定标准。尿蛋白定量降低≥50%为显效;尿蛋白定量降低≥20%且<50%为有效;尿蛋白定量降低20%以下为无效[5]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）肾脏纤维化指标、血清TGF-β1、TNF-α水平。抽取3 ml外周静脉血，以3 000 r/min速率离心处理10 min，分离血清，以全自动生化分析仪（型号：BIOBASE;生产企业：山东博科生物产业有限公司）检测LN（层粘连蛋白）、TIMP-1（基底金属蛋白酶组织抑制剂-1）、C-Ⅳ（Ⅳ型胶原），以ELISA（酶联免疫吸附法）检测TGF-β1（转化生长因子-β1）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）。（3）不良反应。统计皮疹、胃肠道反应、白细胞减少、肝功能异常发生率。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 26.0统计学软件进行分析和处理，肾脏纤维化指标、血清TGF-β1、TNF-α水平等计量资料以（x±s）表示，治疗前后组内比较采用配对t检验，治疗前后组间比较采用独立样本t检验，采用t检验，临床疗效等计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组临床总有效率（94.87%）明显比参照组（71.79%）高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组肾脏纤维化指标比较

治疗前两组肾脏纤维化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，试验组血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ含量均明显低于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组血清TGF-β1、TNF-α水平比较

治疗前，两组血清TGF-β1及TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，试验组均明显比参照组低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

试验组不良反应发生率（5.13%）明显比参照组（25.64%）低，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

IgA肾病属于系统自身免疫性疾病，具有发病率高、病情发展速度快、死亡率高等特点[6]。据不完全统计，在肾小球疾病中IgA肾病发生率占20%～50%[7]。目前，临床对于该病的发病机制尚不明确，普遍认为该病的发生与环境、免疫、遗传等有着极为密切的联系[8]。IgA肾病具体表现为镜下或肉眼血尿反复发作，同时伴有腰痛、低热、腹痛、蛋白尿等症状，部分患者会出现高血压、水肿及肾功能不全等[9]。IgA肾病如果治疗方法不当或不及时，极易引发肾功能衰竭，需要接受长期肾脏替代治疗[10]。泼尼松联合给药是目前临床治疗IgA肾病的主要手段，但由于环磷酰胺抗肾脏纤维化效果一般，且不良反应较多，具有一定的局限性。

既往有研究表明，IgA肾病是TIMP-1、LN、C-Ⅳ等诸多细胞因子共同作用的结果，肾脏组织纤维化会导致肾功能进行性减退，增加尿蛋白定量，极易发展成为肾衰竭[11]。本研究示：临床总有效率试验组（94.87%）明显比参照组（71.79%）高，治疗6个月后试验组血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ含量均明显比参照组低（P<0.05）。提示IgA肾病治疗中低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯方案尿蛋白定量，改善肾脏功能。分析如下：泼尼松是临床常用的糖皮质激素，对结缔组织增生具有显著的抑制作用，可有效降低细胞膜通透性及毛细血管壁通透性，抑制组胺等物质释放，在调节蛋白质、脂肪及糖合成、代谢方面具有重要作用。吗替麦考酚酯具有非竞争性、可逆性、选择性、高效性，可降低细胞表面黏附因子分泌量，抑制纤维母细胞、内皮细胞、血管平滑肌增生，减轻肾脏受损程度，抑制肾小球纤维化，改善肾脏内环境，防止肾小球硬化或延缓疾病进展速度[12-13]。另外，吗替麦考酚酯可诱导NO（一氧化氮）合成酶生成，对肾小球具有一定的保护作用。

TGF-β1具有调节细胞分化、生长、凋亡的作用，血清TGF-β1高表达，也是导致IgA肾病患者病情加重的重要因素之一[14]。TNF-α是IgA肾病炎症反应发展中极为重要的一种炎症介质，会改变骨架以及肾小球系膜细胞形态，刺激黏附因子表达、系膜细胞增殖以及纤维细胞增生，同时参与了肉眼血尿、蛋白尿发生、发展中[15]。本研究示：治疗6个月后试验组血清TGF-β1、TNF-α水平均明显低于参照组（P<0.05）。提示低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯可有效抑制IgA肾病患者机体血清TGF-β1等因子高表达。分析如下：吗替麦考酚酯是一种新型的免疫抑制剂，给药之后经酶降解，可生成麦考酚酸，在麦考酚酸的作用下，对次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的生物活性及选择性较高，可降低淋巴细胞增殖水平、抑制鸟嘌呤核苷酸，抑制B淋巴细胞及T淋巴细胞生成，极大地减轻了IgA肾病患者机体炎症反应。

本研究显示，试验组不良反应发生率（5.13%）明显較参照组（25.64%）低（P<0.05）。提示吗替麦考酚酯不良反应发生率相对于环磷酰胺更低。分析如下：以小剂量泼尼松给药，可有效降低泼尼松不良反应发生率，但环磷酰胺给药后更容易出现胃肠道反应等不良反应，而吗替麦考酚酯较少，故试验组治疗期间不良反应较少，耐受性更强，一旦出现上述不良反应，不必过于担心，停药后即可自行恢复。

综上所述，IgA肾病患者给予低剂量泼尼松+吗替麦考酚酯治疗，可有效减轻肾脏纤维化及炎症反应，且不良反应发生率较低，临床应用价值较高，值得作为IgA肾病理想、首选的治疗方案。

参考文献

[1]王丽红，陈彤，李薇，等，吗替麦考酚酯联合激素治疗血管炎性IgA肾病患者的效果及对24 h尿蛋白、血肌酐等的影响[J].疑难病杂志，2016.15（11）：1143-1146.

[2]张文砚.吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗慢性肾小球肾炎临床观察[J].临床军医杂志，2016，44（9）：973-974.

[3] Ya-Ling Zhai，Si-Jun Meng，Li Zhu，et al.Rare Variants in the Complement Factor H-Related Protein 5 Gene Contribute to Genetic Susceptibility to IgA Nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn，2016，27（9）：2894.

[4]王芳，丁洁.原发性IgA肾病诊治循证指南（2016）解读[J].中华儿科杂志，2017，55（9）：652-653.

[5]王科，任伟，方媛，等.黄蛭益肾胶囊联合泼尼松治疗以肾病综合征为主要表现的IgA肾病的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（10）：906-907.

[6]操轩，陈健，胡亚琳.泼尼松联合CTX治疗IgA肾病的疗效及影响因素分析[J].海南医学院学报，2016，22（1）：48-50.

[7]郭健英，何永成，廖莹，等.泼尼松联合碳酸氢钠与别嘌呤醇治疗IgA肾病合并高尿酸血症的临床效果观察[J].安徽医药，2016，20（5）：980-982.

[8]王洋，王曦.来氟米特联合糖皮质激素对正常血压IgA 肾病患者动脉病变的疗效及可能机制[J].临床内科杂志，2019，36（3）：174-177.

[9] Medjeral-Thomas N R，Troldborg A，Constantinou N，et al.Progressive IgA Nephropathy Is Associated With Low Circulating Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-3 （MASP-3） and Increased Glomerular Factor H-Related Protein-5 （FHR5） Deposition[J].Kidney International Reports，2018，3（2）：426-438.

[10]闵璐琳，张敏芳，车霞静，等.来氟米特联合中小剂量激素治疗IgA肾病的疗效观察[J].中华肾脏病杂志，2016，32（10）：721-727.

[11]丁丽娜，吴丽华，周晓玲，等.IgA肾病患者血清氧化应激相关指标水平与肾间质纤维化的相关性[J].中华肾脏病杂志，2019，35（5）：336-341.

[12]黄巧，王玉鸽，舒崖清，等.吗替麦考酚酯治疗视神经脊髓炎谱系疾病的有效性和安全性评价：广州地区多中心、前瞻性、自身对照研究[J].中华医学杂志，2018，98（21）：1664-1668.

[13]林建锋，易仕青，杨志远，等.健脾益气摄血方联合吗替麦考酚酯治疗原发性免疫性血小板减少症疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2016，25（35）：3931-3933.

[14] Zeng J，Wen Q，Rong R，et al.Vitamin D-Binding Protein Is a Potential Urinary Biomarker of Irbesartan Treatment Response in Patients with IgA Nephropathy[J].Genetic Testing & Molecular Biomarkers，2016，20（11）：666.

[15]杨冉，王韫芳，张维，等.利拉鲁肽联合替米沙坦对早期糖尿病肾病患者血中TNF-α、IL-6及TGF-β1水平的影响[J].西部医学，2016，28（2）：191-194.

（收稿日期：2020-03-09） （本文编辑：郎序莹）