右美托咪啶在重症烧伤病人的应用与研究进展

向兵兵 角述兰

【摘 要】重症烧伤后机体会发生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反应、自由基损伤等病理损害，并进入持续免疫抑制及反复院内感染的恶性循环，导致多种脏器功能损害。右美托咪定具有较高的安全性，可应用于重症烧伤患者的镇静镇痛及临床麻醉，已有研究发现右美托咪定可调控机体炎症因子及抗炎因子相关基因的表达，使机体整体炎症反应及抗炎反应趋于平和，纠正机体过度炎症反应及免疫抑制状态，并通过一系列途径如抗交感、抑制氧化应激及炎症反应、抑制细胞凋亡与自噬、调控免疫反应等对重症烧伤患者心、脑、肺等器官功能产生保护作用。

【关键词】右美托咪定;烧伤;保护

【中图分类号】R614【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）11-33--01

前言：

大面积重度烧伤是涉及全身多器官系统的严重创伤事件，机体可发生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反应、自由基损伤等病理过程，患者往往要经历抗感染、抗休克、多次手术、频繁换药、镇痛镇静、呼吸支持以及营养支持等过程，病程长、能量消耗大、ICU监护时间长、呼吸机使用时间长，其特征常常是高分解代谢、严重的炎症反应及强烈的氧化应激反应。[1]右美托咪定（DEX）是一种高选择性、高效的a2肾上腺素受体激动剂，具有中枢性镇静、镇痛及抗交感、抗焦虑等作用，对呼吸功能影响轻微，具有较高的安全性，DEX诱导的镇静作用与非快速动眼睡眠类似，可提高睡眠质量，并有利于免疫系统恢复，可通过抑制氧化应激及炎症反应、抑制细胞凋亡、调控免疫反应等多种途径[2]对重要脏器如心、脑、肺、肾和肝脏等发挥保护作用。本文将从对右美托咪定在重症烧伤患者中的运用以及它对重症烧伤患者潜在的器官保护作用及可能机制进行综述。

1 右美托咪定在重症烧伤患者中的应用。

1.1 烧伤患者的疼痛管理

疼痛控制是烧伤患者管理中的重要挑战。阿片类药物是烧伤疼痛治疗选择的主要药物，但是严重烧伤的患者住院时间长，对阿片类药物的耐受性和成瘾性是一个难题[3]，同时，连续使用阿片类药物可能会引起痛觉过敏，并加剧对阿片类药物更高剂量的需求。右美托咪定用于烧伤患者，不仅可以增强阿片类药物的镇痛作用，还可减少阿片类药物的剂量需求，并有效预防阿片类药物过量所致的不良反应。 [7]相关研究表明，已发现DEX用于对阿片类药物具有极强耐受性的烧伤患者治疗有效，并可明显减轻阿片类药物引起的痛觉过敏[4]。同时，许多烧伤严重的患者需要长时间插管，在此期间，最常用的镇静药物是阿片类药物和苯二氮卓类药物，而长时间输注这些药物可能会产生耐受性，戒断这些药物需要消耗大量的时间和精力，费用高昂。相关研究证据表明，DEX可用作辅助戒断的药物，可有效降低阿片类药物和苯二氮卓类药物的需求，更快终止机械通气和缩短拔管时间。

1.2 围手术期的麻醉管理

大面积烧伤患者往往会经历反复多次手术，导致机体内环境紊乱，重要脏器功能受损，对麻醉的耐受性差。DEX用于麻醉诱导前，对提高术中血流动力学的稳定性和改善心肌局部缺血具有一定的临床价值，并明显减弱插管过程中HR和MAP的升高。在全身麻醉过程中使用DEX，可在较短的时间内发挥镇静作用，并且能对镇静深度进行调节，同时，接受DEX的患者对手术刺激的HR和MAP反应减弱，手术过程中的血液动力学更加趋于稳定，DEX能对中枢、心血管等产生的交感神经传出效应进行调节，可通过降低血压、心率提高麻醉效果。[5]全麻术后的患者入PACU 时给予DEX，患者苏醒期血压、心率平稳，无明显血流动力学变化，唤醒后能合作交流，很好的耐受气管导管和机械通气，可减轻全麻苏醒期拔管反应。相关研究表明，DEX可明显降低术后躁动、谵妄、恶心、呕吐以及寒颤的发生率，并有效预防术后认知功能障碍。

2 右美托咪定对烧伤患者器官功能的保护作用。

2.1 DEX对烧伤后脓毒症的保护

脓毒症被公认为重症烧伤患者死亡的主要原因，是由宿主对入侵者的免疫反应失调引起的不受控制的全身性炎症。目前，越来越多的研究表明右美托咪定具有良好的抗炎作用，可以抑制炎症因子的释放，调控机体免疫反应，改善烧伤后脓毒症患者预后。据报道，在脓毒症患者体内，迷走神经和a7nAChR介導的胆碱能抗炎通路（CAP）是的DEX发挥抗炎作用所必需的。DEX能够诱导乙酰胆碱的释放[6]，靶器官免疫细胞中的a7nAChR可以接受这种胆碱能输出，从而调节免疫激活。此外，DEX还可通过其对a2肾上腺素能受体的作用介导调节机体抗炎相关基因及细胞因子相关基因的表达，这些受体触发NF-kB抑制并降低IL-6，IL-8，TNF-a和HMGB1的水平，使机体整体的炎症反应及抗炎反应趋于平和，从而起到对重症烧伤患者的保护作用。

2.2 DEX与烧伤后心肌损伤

心肌损伤是重症烧伤患者的常见并发症，其主要机制是缺血再灌注损伤、炎症失控、氧气和能量的代谢异常以及不同程度的心肌细胞凋亡。DEX用于围术期麻醉和ICU监护中，可提高重症烧伤患者血流动力学的稳定并改善心肌局部缺血[7]，减少机体氧自由基的产生并抑制炎症反应[8]，从而减轻心肌损伤，有效降低血浆中cTnI、CK-MB、LDH水平。同时，DEX可以通过诱导心肌自噬对心肌表现出保护作用，YU T等发现DEX可以促进烧伤大鼠心脏的自噬程序，改善机体炎症反应并调控心肌细胞凋亡，并证明DEX通过激活心肌细胞中的a7nAChR介导的途径以及PI3K/Akt途径来参与DEX介导的自噬达到其结果，抑制大鼠血清和心脏中的细胞因子反应，减弱大鼠模型中LDH，AST和CTnI的血清酶活性。[9]

2.3 DEX与烧伤后急性肺损伤

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是大面积重度烧伤的严重并发症，通常是由氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬引起的，目前尚缺乏有效的治疗措施，发病机制复杂，极易进展为急性呼吸窘迫综合征。最新研究已经证明，DEX治疗可以减轻脂多糖及缺血再灌注引起的急性肺损伤，大剂量DEX可有效降低烧伤后TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的水平以及NF-KB阳性细胞数，其机制可能与DEX通过阻断烧伤体内LPS诱导的ALI中的TLR-4/NF-kB途径发挥的抗炎作用有关。DEX预处理可以显着降低MPO活性和肺干重比（W/D），并改善LPS诱导的肺组织病理改变，其机制可能与DEX通过GSK-3b/STAT3-NF-kB途径改善LPS诱导的ALI有关。另有研究发现，DEX可以减弱外源性或内源性刺激诱导的免疫过程，可能通过介导免疫反应和调节的保护作用对烧伤后ALI产生有益的影响。

2.4 DEX與烧伤后脑损害

重症烧伤后会激活免疫炎症和神经内分泌反应，使神经系统处于抑制状态，严重者可引发脑水肿、中毒性脑病、缺血性脑损伤以及脑损害后遗症。相关研究表明，DEX对烧伤后脑损害有明显的神经保护作用，可使机体处于“休眠”状态，抑制炎症反应和改善脑部氧代谢，减轻脑水肿并抑制神经元凋亡，减少脑缺氧缺血性损伤缺血性带和梗死面积，其主要机制可能是通过DEX的a2激动特性来介导的，或者通过其与咪唑啉I1受体的结合来介导[10]。Wang SL等[33]研究也证实DEX可以通过抑制TLR-4/NF-KB通路的表达并驱动TLR4/TRIF信号通路减轻炎症损伤，预防脑缺血性损伤，并对脑缺血再灌注大鼠产生神经保护作用。同时，相关研究表明，DE在各种体外和体内模型中，已报道DEX通过抑制脑和周围组织的凋亡、坏死和自噬，从而保护烧伤后缺血再灌注所致脑损伤。[11]

3 结语：

综上所述，右美托咪定具有较高的安全性，血流动力学稳定，呼吸抑制轻，体内代谢快，较少出现谵妄及认知障碍，可以广泛应用于重症烧伤患者的镇静镇痛。烧伤患者体内炎症细胞大量激活以并过量释放炎症介质，并进入持续免疫抑制及反复院内感染的恶性循环，可导致多种脏器功能损害。右美托咪定可调节机体炎症因子相关基因及抗炎因子相关基因的表达，使机体整体炎症及抗炎反应趋于平和，通过纠正机体过度炎症反应及免疫抑制状态而起到对重症烧伤患者预后起到明显有益的作用。同时，右美托咪定已被大量研究证实能够通过一系列途径对心、脑、肺、肾等器官产生保护作用，其机制主要包括抗交感、抑制氧化应激及炎症反应、抑制细胞凋亡与自噬、调控免疫反应等。随着对右美托咪定保护机制的不断深入研究，我们发现右美托咪定可以为重症烧伤患者提供更加安全可靠的镇静、镇痛及麻醉方法，对于改善重症烧伤患者短期病情变化及远期预后均具有重要意义。

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