不同剂量重组人凝血因子Ⅷ对血友病A患儿关节损害及生活质量的影响

王文权，朱永林，童 郁，黄 瑛，林银凤，夏雯丽

(温州医科大学温州市第三临床学院/温州市人民医院血液科，浙江 温州 325000)

血友病A是表现为凝血因子Ⅷ缺乏或消失的X染色体连锁隐性遗传的出血性疾病。患儿根据凝血因子活性水平可分为轻型、中间型与重型，目前我国重型患儿居多，这与多数轻型、部分中间型患儿平时无明显出血症状而未得到及时确诊有关[1]。血友病A患儿主要临床表现为关节、肌肉、深部组织等自发性出血，出血与病情严重程度密切相关。重型患儿出血情况最严重，表现为自幼自发关节出血，而频繁的出血会造成慢性关节病变，最终可导致残疾[2-3]。血友病尚无治愈方法，凝血因子替代治疗是目前唯一有效的措施，包括按需治疗和预防治疗，预防治疗能够预防出血，阻断关节病变发生，降低致残率[4]。重型患儿、有过关节出血和关节病变的患儿应及早开始预防治疗。目前该病凝血因子替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，但不同剂量的治疗方案存在疗效差异，最佳治疗方案还有待确定[5]。本研究分析不同剂量重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A患儿的疗效差异，供临床参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取温州市人民医院2019年1月至12月收治的80例血友病A急性出血患儿为研究对象。纳入标准：①符合《中国儿童血友病专家指导意见(2017年)》中血友病A诊断标准[6]；②2～14岁；③分型为中间型及重型；④FⅧ抑制物检测阴性；⑤患儿家长对研究知情同意。排除标准：①血管性血友病或获得性血友病；②存在遗传性凝血因子Ⅺ缺乏症、维生素K依赖凝血因子缺乏症等其他凝血功能障碍；③存在再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等导致血小板计数和功能障碍的病症；④有关节/滑膜手术病史；⑤入组前口服解热镇痛药等影响血小板聚集药物；⑥合并肝硬化失代偿期、肾功能不全、心力衰竭、恶性肿瘤等其他系统严重疾病；⑦对所用药物过敏或不能配合治疗。

研究患儿根据密封信封法随机分组为小剂量组与中剂量组，每组40例。基本特征为：①小剂量组患儿：均为男性；年龄2～12岁，平均(6.13±2.36)岁；体重12～52kg，平均(31.28±4.16)kg；分型：中间型16例，重型24例；入组前1个月出血次数：≤2次16例，>2次24例；②中剂量组患儿：均为男性；年龄2～13岁，平均(6.28±2.42)岁；体重12～48kg，平均(30.84±4.52)kg；分型：中间型18例，重型22例；入组前1个月出血次数：≤2次14例，>2次26例。两组患儿性别、年龄、体重、分型、入组前1个月出血次数的基线资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2研究方法

小剂量组患儿应用注射用重组人凝血因子Ⅷ(Bayer HealthCare LLC，注册证号S20160010，500U/瓶)，每次10U/kg，每3天1次；中剂量组患儿应用注射用重组人凝血因子Ⅷ(同小剂量组)，每次15～30U/kg，每周3次。患儿均根据实际病情采取辅助治疗，酌情应用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素、止痛药等。患儿持续治疗4个月后评价疗效。

1.3观察指标

①出血情况：评价患儿治疗前后出血频率、治疗期间急诊次数及出现的严重出血事件；②关节损害情况：采用血友病功能独立性评分量表(functional independence score in hemophilia，FISH)评价患儿治疗前后关节损害情况[7]，FISH量表包括自我照顾、活动度、移动3个维度，共7个条目，各条目按1～4分4级评分，分数越低说明关节损害越严重，患儿独立能力越差；③生活质量：采用加拿大血友病儿童生活质量评估工具(Canadian hemophilia outcomes-kids life assessment tool，CHO-KLAT)评价患儿治疗前后的生活质量[8]，量表包括治疗、身体健康、家庭、未来等8个维度，共35个条目，判定某件事过去4周内发生频率时采用5级评分，判定过去4周内某种情况的适合程度采用6级评分，分数越高即生活质量越好；12岁以下儿童由家长代填问卷，13岁以上患儿自己填写(个别患儿因病情或受教育程度限制无法自评时由研究人员逐条询问后代为填写)；④不良反应与新增关节病变：记录患儿治疗过程中出现的不良反应情况及新增关节病变情况。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患儿出血情况比较

经治疗，两组患儿月出血频率较治疗前显著降低，且中剂量组低于小剂量组，差异有统计学意义(t=3.574，P<0.05)；中剂量组急诊次数、严重出血事件少于小剂量组，差异有统计学意义(t/χ2值为4.986、3.914，均P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿出血情况比较

2.2两组患儿关节损害情况比较

治疗后，两组患儿FISH量表自我照顾、转移功能、移动功能评分及总分较治疗前均提高，且中剂量组高于小剂量组，差异均有统计学意义(t值分别为2.192、4.760、3.516、5.523，均P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿FISH评分比较分)

2.3两组患儿生活质量比较

治疗后，两组患儿CHO-KLAT评分较治疗前均提高，且中剂量组高于小剂量组，差异有统计学意义(t=2.496，P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿生活质量比较分)

2.4两组患儿不良反应、新增关节病变情况比较

中剂量组和小剂量组患儿不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.125，P>0.05)，新增关节病变少于小剂量组，差异有统计学意义(χ2=4.110，P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿不良反应、新增关节病变情况比较(n)

3讨论

血友病发病无种族或地域差异，所有血友病患者中，血友病A约占血友病人群总数的80%～85%，血友病A通常为男性发病，女性携带，男性发病率约1/5 000[9]。血友病主要临床表现为关节、肌肉、内脏及深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，目前尚无根治方法，临床主要通过预防性应用经病毒灭活的血浆来源或基因重组的FⅧ制剂进行终生替代治疗，使患者血浆凝血因子Ⅷ长期维持一定水平，从而尽量减少关节和重要器官的出血，改善患者的生活质量，并延长其寿命。

3.1凝血因子Ⅷ治疗血友病现状

世界血友病联盟和世界卫生组织已将预防治疗确定为重型血友病患儿预防出血和关节损伤，从而达到保留正常肌肉骨骼功能这一最终治疗目标的标准治疗方法[10]。2005年国际血友病联盟推荐血友病A使用25～40U/kg凝血因子Ⅷ的大剂量方案，而2017年中国儿童血友病专家指导意见中推荐了大剂量(25～40U/kg)、中等剂量(15～30U/kg)及小剂量(10U/kg)的不同治疗方案，目前该病最佳预防治疗方案仍有待确定[6]。有研究分析血友病A患儿治疗中凝血因子Ⅷ剂量与疗效的相关性，结果显示，不同用药剂量与患儿出血系数相关程度不同，剂量>15U/kg时有利于提高患儿远期预后、生活质量、维持关节完整功能，但与出血次数相关性较弱，并指出发展中国家的治疗目的是保持基本关节功能，避免严重残疾，似乎将用药剂量提高至15U/kg以上并不是必需的[11]。但数据显示，小剂量凝血因子Ⅷ虽可有效降低患儿每年关节出血次数5～10次，但预计超过80%的患儿仍可能存在关节残疾[12]。

3.2不同剂量凝血因子Ⅷ治疗血友病对出血情况及关节损害的影响

儿童时期是骨关节生长发育的重要阶段，血友病A患者儿童时期也是关节出血的主要时期，针对血友病A患儿应重视关节出血及关节损害，及时进行有效治疗，采取最佳方案预防甚至是杜绝关节病变尤为重要[13-14]。针对血友病A患儿，武跃芳等[15]研究指出，每次5～15U/kg剂量重组人凝血因子Ⅷ能够减少患儿关节出血，保护关节功能，且FⅧ抑制物产生率及滴度低，推荐我国患儿应用。但也有研究指出，中剂量重组人凝血因子Ⅷ较小剂量可获得更好疗效，更有利于减少患儿关节损害，提高生活质量[16]。本研究分析不同剂量重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A的疗效差异，结果显示，中剂量组患儿出血次数、急诊次数、严重出血事件均少于小剂量组，FISH评分改善优于小剂量组，新增关节病变少于小剂量组，表明中剂量重组人凝血因子Ⅷ在血友病A患儿治疗中较小剂量能够获得更好疗效，且在延缓关节损害方面作用更为明显，更有利于减少患儿出血，减少关节病变。

3.3不同剂量凝血因子Ⅷ治疗血友病对生活质量影响及用药安全性

因目前血友病A尚无根治方法，疾病伴随患儿终生，严重患儿会因反复关节出血导致慢性血友病性关节炎，长期关节炎会造成关节畸形，最终导致患儿的残疾，严重影响患儿生活质量[17]。因此，通过有效的治疗减少患儿关节出血、关节病变，延缓患儿残疾进程，降低患儿残疾率是改善患儿生活质量的关键。本研究中，中剂量组患儿CHO-KLAT评分改善优于小剂量组，表明中剂量重组人凝血因子Ⅷ在血友病A患儿治疗中较小剂量更有利于提高患儿质量，这与中剂量治疗具有更好的疗效有关。此外，在保证疗效的前提下，增加药物用量时相对应面对的毒副反应风险是临床研究的另一重点。本研究分析不同剂量凝血因子Ⅷ治疗血友病的不良反应，结果显示，中剂量组与小剂量组患儿不良反应发生率无明显差异，表明中剂量重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病在提高疗效的同时并未明显增加不良反应。但值得注意的是，我国患者受经济、医疗水平限制，仅部分患者得到及时、有效的标准治疗，其中还有部分患者因经济原因选择按需治疗及小剂量治疗[18]。中剂量治疗虽能够获得更好疗效，延缓患儿关节损害，但仍需患儿家庭经济支持，故小剂量重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A患儿比较符合我国国情，具有较高临床应用价值。

综上所述，小剂量与中剂量重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A患儿均可减少患儿出血，延缓其关节损害，提高生活质量，其中中剂量治疗疗效优于小剂量治疗。基于我国国情，患儿家庭具备相应治疗条件时提倡采取中剂量治疗方案。