荚膜组织胞浆菌病1例

杨 舒， 石洪琼， 宋贵波， 任玉吉， 杜 艳

组织胞浆菌是一种存在于自然界的双相真菌，主要侵犯肺和单核-吞噬细胞系统，当机体吸入组织胞浆菌分生孢子而免疫系统不能及时有效清除时，病原菌将从肺门淋巴系统入血播散到全身各个器官，形成严重的全身播散性疾病。组织胞浆菌病的明确诊断离不开病原学证据的支持，然而组织胞浆菌生长缓慢，将其成功分离较为困难。本文报道1例既往无基础疾病的发热患者，其外周血中分离出组织胞浆菌。

1 临床资料

患者女，36岁，汉族，云南寻甸人，公司财务员。2个月前无明显诱因出现发热，发热2周后出现咳嗽、咯泡沫痰，伴乏力、纳差、恶心呕吐，到某三甲医院就诊，诊断为肺部感染合并胆囊炎等。经对症治疗1周后患者出院，出院当晚再次出现发热。患者自服中药1个月余，体温未出现高热，也未降至正常。1周前患者出现夜间高热（39.0 ℃），在当地卫生院就诊，予吉他霉素口服治疗，发热症状未改善。于2019年1月4日来昆明医科大学第一附属医院就诊，以 “反复发热、咳嗽、咯痰2个月余”入院。入院体格检查：体温36.5 ℃，心率68次/min，呼吸频率17次/ min，血压123/73 mmHg，神志清，营养良好，正常面容，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。腹平坦，无压痛，胆囊点轻压痛，无明显反跳痛，肝未触及，轻度脾大，双下肢无水肿。病程以来，大便正常，尿色黄，纳差，精神睡眠欠佳，体重下降7 kg。2018年7月曾去北京旅游。

入院当晚出现高热（39.0 ℃），立即送检血培养。实验室检查：外周血白细胞4.03×109/ L，中性粒细胞绝对值2.82×109/L，淋巴细胞绝对值0.61×109/L，红细胞3.95×1012/L，血红蛋白98.0 g/L，血小板177×109/L，总蛋白61.9 g/ L，白蛋白31.7 g/L，超敏C反应蛋白 28.10 mg/ L，钾3.26 mmol/L，钙2.04 mmol/L，血清铁4.2 µmol/ L，总铁结合力40.4 µmol/L，转铁蛋白1.94 g/L。CD3+T淋巴细胞绝对值 448 / µL，T辅助细胞绝对值 214/µL， T辅助细胞/T抑制细胞比值1.08 。抗核抗体测定阳性，抗Scl-70抗体2.6 AI。CT检查结果示：双肺多发微小结节（图1）；脾脏增大。B超示脾肿大，厚径4.9 cm，长径12.0 cm，实质回声均匀；副脾；双侧颈部、左侧腋窝内多个淋巴结可检及，部分淋巴结肿大。考虑存在感染可能，予以拉氧头孢抗感染、溴己新祛痰、布地奈德和硫酸特布他林止咳等对症治疗3 d。患者仍间歇发热，血液培养72 h后回报培养阴性。1月10日进一步做骨髓细胞形态学、骨髓培养和血液培养检查，骨髓培养及血培养72 h培养为阴性。1月15日骨髓细胞学检查报告可见嗜血细胞及检出真菌（组织胞浆菌可能）（图2），真菌（1，3）-β-D葡聚糖检测（G试验）181.90 ng/L。追问病史，患者述2018年9月下旬打扫清理过鸡圈，有接触史，结合骨髓细胞学与G试验检查结果拟诊断为播散性组织胞浆菌病，予两性霉素B 5 mg，1次/d，每日增加5 mg进行抗真菌治疗。同时将1月10日送检的血液与骨髓培养瓶继续延长培养2周，将1月4日采样的培养瓶涂片并盲转，结果仍为阴性。

抗真菌治疗3 d后患者体温恢复正常，1月23日两性霉素B已加至50 mg，1次/d，患者出现腹部不适及呕吐，予以止吐、护胃、护肾、维持水电解质平衡治疗。1月26日生化检查结果示碱性磷酸酶 121.9 U/L，γ-谷氨酰转移酶 116.0 U/ L，尿素8.34 mmol/ L，肌酐 115.0 μmol/L，钾 3.11 mmol/ L，调整两性霉素B剂量为40 mg，1次/d静脉滴注。

1月31日复查：外周血白细胞5.09×109/L，中性粒细胞绝对值2.97×109/L，淋巴细胞绝对值1.66×109/L，单核细胞绝对值0.33×109/L，红细胞4.01×1012/L，血红蛋白103.0 g/L，血小板319×109/L，总蛋白74.7 g/L，白蛋白41.6 g/L，复查骨髓细胞形态学检查可见荚膜完整、胞核逐渐消失的组织胞浆菌孢子（图3），患者总蛋白、白蛋白、淋巴细胞、血小板等指标也明显趋于正常，病情好转予以出院。患者院外继续两性霉素B脂质体100 mg，1次/d静脉滴注，1周，而后伊曲康唑维持治疗1 年，随访至今未复发。

患者出院同时将1月10日送检的血液与骨髓培养（在梅里埃全自动血培养仪里延长培养2周仍未报阳）进行盲转和涂片，只有血液标本的需氧培养瓶涂片检出菌丝，沙保弱培养皿室温培养60 d，可见白色绒毛丝状菌，乳酸酚棉蓝染色可见大分生孢子，具有典型的“舵轮”结节状，后通过基因测序确定为荚膜组织胞浆菌。确诊为播散性组织胞浆菌病。

2 讨论

图1 CT肺窗Figure 1 CT image reveals multiple small nodules on both lungs

图2 治疗前骨髓细胞学检查Figure 2 Pretreatment bone marrow cytology

图3 治疗后骨髓细胞学检查Figure 3 Post-treatment bone marrow cytology

组织胞浆菌病是由荚膜组织胞浆菌感染引起的疾病，引起人类感染的病原体有胞浆菌荚膜变种（美洲型）和杜波变种（非洲型）2种[1]，在南美洲及非洲等地区较为常见，在我国感染呈地区性分布，主要是长江流域的九省，多雨潮湿的中南、华东和西南感染率较高[2]。引起人体组织胞浆菌感染多与环境和野外相关[3]。呼吸道传播是该病主要的感染途径，孢子进入肺泡，一部分被非特异免疫清除，另一部分在肺泡巨噬细胞内转化为酵母型进入肺门、纵隔淋巴结，引起肺部感染，再通过血流进入肝脾形成结节、肿大，播散到全身单核-吞噬细胞系统，引起各累及器官病变。该菌普遍易感，尤其是老人、儿童及免疫功能低下人群，临床表现为非特异性。

本例患者是青年女性，既往体健，无基础疾病，不规则发热，发病2个月体重下降了7 kg。体格检查发现轻度脾肿大，B超示双侧颈部、左侧腋窝内多个淋巴结，部分淋巴结肿大。患者抗真菌治疗前送检的两套血液培养瓶和一套骨髓培养瓶在梅里埃全自动血培养仪2周均未报阳，在盲转时涂片，仅有1个血液标本需氧瓶检出菌丝，转种于沙保弱培养皿1周可见点状菌落，生长缓慢，不利于早期诊断。骨髓细胞形态学检出组织胞浆菌孢子，而送检的1套骨髓培养，反复多次涂片和盲转均未检出组织胞浆菌，培养失败的原因很可能与骨髓标本不易获得、采集量少有关。骨髓细胞形态学检出组织胞浆菌孢子较传统培养早，且在后续抗真菌治疗过程中可见荚膜完整、胞核消失的组织胞浆菌孢子，因而可以作为疗效观察的指标[4]。但组织胞浆菌孢子的结构与马尔尼菲篮状菌、耶氏肺孢菌、刚地弓形虫、利什曼原虫等非常相似，临床经验不足时易误诊漏诊[5]。本例患者骨髓细胞形态学检出组织胞浆菌孢子以及真菌（1-3）-β-D葡聚糖明显增高（181.90 ng/L），更进一步提示组织胞浆菌感染的可能；抗真菌治疗过程中患者体温恢复正常，总蛋白、白蛋白、淋巴细胞、血小板等指标也明显趋于正常，验证了治疗方案正确性。故在缺乏病原学依据的情况下诊断组织胞浆菌病，应基于患者的临床症状和体征，多种检查综合分析考虑。

依据美国传染病学会指南[6]，急性肺组织胞浆菌病较重度或重度用两性霉素B脂质体3.0～5.0 m g·k g-1·d-1或 两性 霉素B脱 氧胆酸盐0.7～1.0 mg·kg-1·d-1，2周，随后给予伊曲康唑200 mg，2次/d，12周；或甲泼尼龙0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，静脉用药，1～2周，但此法疗效不清楚。轻、中度者症状持续时间＞4周用伊曲康唑200 mg（1次/d或2次/d），6～12周。进行性播散性组织胞浆菌病较重、重度者用两性霉素B脂质体3.0 mg·kg-1·d-1、两性霉素B脂质复合体5.0 mg·kg-1·d-1，或两性霉素B脱氧胆酸盐0.7～1.0 mg·kg-1·d-1，1～2周，随之给予伊曲康唑200 mg，2次/d，≥12个月；轻、中度者伊曲康唑200 mg，2次/d，≥12个月。中枢神经系统组织胞浆菌病两性霉素B脂质体5.0 mg·kg-1·d-1，4～6周，之后采用伊曲康唑200 mg，2次/d或3次/d，≥12个月。本例采用两性霉素B 5 mg，1次/d，每日增加5 mg，直至50 mg，后因患者出现较重的胃肠道反应，将剂量调整至40 mg维持治疗，两性霉素B治疗3周后改用伊曲康唑维持治疗1年。

组织胞浆菌病病程进展快，引发较高死亡率，更容易发生误诊漏诊，及早确定疾病性质极具挑战性。培养虽然是诊断组织胞浆菌感染的金标准，但菌落生长缓慢，培养周期长，结果相对滞后。组织胞浆菌感染患者的真菌（1，3）-β-D葡聚糖明显增高，抗真菌治疗过程中骨髓细胞形态学可看见组织胞浆菌孢子荚膜完整，胞核出现逐渐消失现象，可作为治疗过程中疗效观察的指标。