辛伐他汀对高胆固醇血症患者血脂及肠道菌群的影响

谭朝阳 侯玉兰 谢 凤 刘大伟 罗文苹 邓资翔

重庆市璧山区人民医院心内科 402760

高胆固醇血症是造成心脑血管梗阻栓塞的主要原因之一，既往研究发现血胆固醇水平每下降1%，冠心病发病风险降低2%～3%，因此，高胆固醇血症的早期治疗对于预防冠心病的发生十分重要[1]。在高胆固醇血症的治疗过程中，他汀类药物一直是治疗的基础药物[2]。它能通过抑制肝脏制造胆固醇，来降低血中胆固醇含量，其中辛伐他汀是常见的他汀类药物，临床应用十分广泛。近年来，部分学者提出他汀类药物如阿托伐他汀可能能通过调节肠道菌群菌属，进一步调节脂质代谢，而辛伐他汀对肠道菌群的影响目前仍不明确。 本文通过探讨辛伐他汀治疗对高胆固醇血症患者血脂及肠道菌群的影响，为进一步研究提供参考。

1 对象与方法

1.1 观察对象 选取2019年5—10月我院心内科初诊高胆固醇血症患者50例作为观察对象。纳入标准：符合《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[3]中对于高胆固醇血症的诊断标准，血总胆固醇≥6.22mmol/L。排除标准：(1)既往接受降血脂治疗；(2)患有胃肠疾病包括但不限于恶性肿瘤、胃溃疡、炎症性肠病、急性胃肠炎、消化道出血；(3)感染性疾病；(4)1个月内服用抗生素及益生菌类药物。所有受试者均签署知情同意书，本研究通过我院医学伦理委员会批准。入组患者中男33例，女17例，年龄(43.6±7.9)岁，体重(59.3±8.4)kg,BMI 26.6±3.8。

1.2 治疗方法 所有患者予以辛伐他汀(默沙东制药有限公司，批号：国药准字H19990366)10mg，口服，1次/晚，疗程为12周。

1.3 检测方法

1.3.1 血脂(TC、TG、HDL-C及LDL-C)测定：所有患者治疗前后收集空腹静脉血标本，3 000r/min离心5min取上清，存储于-20℃冰箱，所有样本同批次全自动生化分析仪(贝克曼库尔特AU5800)测定血清TC、TG、HDL-C及LDL-C水平。

1.3.2 C反应蛋白及内毒素测定：所有患者治疗前后收集空腹静脉血标本，3 000r/min离心5min取上清，存储于-20℃冰箱，所有样本同批次检验，CRP采用免疫透射比浊法检测，试剂盒购买自北京世纪沃德生物科技有限公司；LPS采用鲎试剂动态比浊法检测，试剂盒购自武汉云克隆科技股份有限公司。

1.3.3 肠道菌群测序：治疗前后收集患者粪便，并保存于-8℃冰箱内，同批次行通过16S rDNA的V3-V4区域测序分析肠道菌群的多样性，提取DNA模板采用粪便标本使用Stool DNA试剂盒(Omega Bio-Tek公司，美国)，通过设计引物扩增16S rRNA的V3区域，得到分离的DNA样本。通过两步PCR法建立DNA样本库，在第二步时加上Illumina测序适配元件，并进一步通过Illumina MiSeq系统(TinyGene Bio-Tech公司，上海)对分离得到的DNA样本库进行测序，并通过相关软件对测序结果进行分析。

1.4 观察指标 (1)比较患者治疗前后血脂相关指标(TC、TG、HDL-C及LDL-C)水平的改变；(2)比较患者治疗前后C反应蛋白及内毒素水平的改变；(3)比较患者治疗前后肠道菌群菌属的改变；(4)观察并记录辛伐他汀治疗疗程内患者不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 患者治疗前后血脂相关指标情况 与治疗前相比，辛伐他汀治疗后患者TC、TG、LDL-C水平显著降低，HDL-C水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 患者治疗前后血脂相关指标情况

2.2 患者治疗前后C反应蛋白及内毒素水平情况 与治疗前相比，辛伐他汀治疗后患者CRP及LPS水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患者治疗前后C反应蛋白及内毒素水平情况

2.3 患者治疗前后肠道菌群菌属情况 与治疗前相比，治疗后患者肠道菌群菌属中乳酸杆菌属、双歧杆菌属及拟杆菌门未分类普氏菌属显著升高，肠球菌属显著下降，其中未分类瘤胃菌属、未分类毛螺菌属、链球菌属及葡萄球菌属均无显著改变(P>0.05)，见表3。

表3 患者治疗前后肠道菌群菌属情况

2.4 不良反应发生情况 辛伐他汀治疗后2例患者发生不良反应，1例患者发生胃肠胀气，1例患者发生腹痛。

3 讨论

血脂异常是一种常见心血管疾病，其中以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高为主要表现的高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化性心血管疾病，例如冠心病、缺血性卒中以及外周动脉疾病等疾病发生的最重要的危险因素[4]。对于高胆固醇血症的治疗，他汀类药物是基础类药物，非而他汀类药物常作为补充药物[5]。

既往研究发现，人类胃肠道中的微生物群对个体的健康具有显著影响。近期研究发现，肠道的微生物失衡可能在心血管疾病(CVD)的发病机制中起作用。一项研究[6]发现，与单独给予大鼠模型瑞舒伐他汀治疗相比，给予大鼠模型瑞舒伐他汀及抗生素治疗后，肠道菌群的多样性明显减少(乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度显著降低)，同时瑞舒伐他汀的降脂功效也显著受损，说明肠道菌群的改变对于他汀类药物的降脂作用有一定影响。同时另一项纳入202例高脂血症患者的研究[7]发现，他汀类药物治疗后，对他汀类药物敏感的患者乳酸杆菌、真细菌、粪肠球菌和双歧杆菌比例显著增加，说明肠道菌群改变可能与他汀药物的疗效有一定相关性，但该研究并未对这一现象进一步的机制进行探讨。而近期一项对于实验小鼠模型的基础研究[8]发现，抗生素治疗后的小鼠肠道菌群发生了相应改变，同时所产生的次级胆汁酸的水平下降，进一步利用定量蛋白质组学分析肠道菌群所产生的次级胆汁酸对于小鼠糖脂代谢的影响发现，小鼠体内参与糖原代谢和胆固醇及胆汁酸生物合成的蛋白质的表达水平都发生了改变，说明肠道菌群的改变也能在一定程度上影响体内胆固醇的水平。不仅如此，他汀类药物对于肠道菌群的改变还与机体炎症因子的水平有一定相关性，一项对小鼠糖尿病模型的基础研究[9]发现，阿托伐他汀治疗糖尿病小鼠后，肠杆菌和肠球菌均减少 , 乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌增加，同时CRP及LPS水平显著下降，表明糖尿病小鼠炎症状态得到一定减轻，但这个方面在临床研究中尚无相关资料支持，因此，本文中同时检测CRP及LPS的水平，拟对该点进行临床上的探讨。

本文结果显示，辛伐他汀治疗后患者TC、TG、LDL-C、CRP及LPS水平显著降低，HDL-C水平显著升高，同时肠道菌群菌属中乳酸杆菌属、双歧杆菌属及拟杆菌门未分类普氏菌属显著升高，肠球菌属显著下降，说明辛伐他汀不仅降低高胆固醇血症患者血脂水平，还能减轻其轻度炎症状态，同时调节肠道微生物菌群的改变，使得益生菌比例显著增加，通过对既往文献复习，笔者有理由提出假说，其轻度炎症状态的改善，可能是肠道菌群调整后，进一步影响了次级胆汁酸的水平导致，但这一方面，仍需进一步基础研究进行验证。