三七化瘀口服液用于非小细胞肺癌患者静脉血栓预防的效果观察

朱志霞 陈学彰 王斌 杨耀林 田华琴（通讯作者）

（佛山市中医院 广东 佛山 528000）

静脉血栓在恶性肿瘤患者中的发生率远高于普通人群，目前已经成为肿瘤患者死亡的第2 位原因[1]，据报道每7 名在医院内死亡的癌症患者中，就有1 名死于肺栓塞[2]。肺癌已经成为我国城市人口中发生率和死亡率最高的恶性肿瘤，同时肺癌也是最容易继发静脉血栓的几种恶性肿瘤之一[3]。静脉血栓可以给恶性肿瘤患者造成极大的心理负担，除了静脉血栓本身的危害之外，也会在很大程度上干扰恶性肿瘤的正规治疗，增加患者死亡率。静脉血栓的发生还会大幅度增加恶性肿瘤患者的治疗费用，给患者家庭及全社会造成沉重的经济负担[4]。由于多数恶性肿瘤患者发生静脉血栓时没有明显症状，往往很难引起医生及患者本人的重视，而一旦引起肺栓塞，则会造成严重后果。因此，目前国内外医疗界针对静脉血栓都是采取预防为主的策略。

由于恶性肿瘤组织本身血流丰富，肿瘤组织还会侵袭临近正常血管，再加上肿瘤治疗过程中对血管及凝血机制的干扰，在整个治疗过程中肿瘤患者往往呈现静脉血栓与出血风险交替出现甚至同时并存的特点。在现有抗凝药的使用过程中，肿瘤科医生往往面临一个既要预防血栓又要预防出血的矛盾局面。

三七是我国特有的名贵中药材，《本草纲目》中有“三七止血、散血、定痛”之功效的记载，《玉揪药解》称：“三七和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血”，《本草纲目拾遗》中有“三七补血第一”之说。现代研究证实三七既具有预防血栓的功效[5]，又可通过触发具有止血作用的活性物质，发挥促进止血的作用，实现了抗凝与止血这对矛盾的统一[6]。同时三七还可以通过增强造血因子活性，发挥促进造血的功能[7]。

三七化瘀口服液为我院院内制剂，长期用于骨伤科患者活血化瘀治疗，研究表明该药具有预防骨折患者静脉血栓的功效[8]。本研究将三七化瘀口服液应用于晚期非小细胞肺癌患者的静脉血栓预防，通过对其安全性及有效性的评估，以期探索出具有中医特色的恶性肿瘤患者抗凝策略。

1.资料与方法

1.1 一般资料

将2017 年9 月—2019 年12 月期间在我院肿瘤中心接受治疗的139例中晚期非小细胞肺癌患者纳入本研究，其中腺癌73例，鳞癌60 例，混合型（腺鳞癌）6 例；临床分期：Ⅲ期65 例，Ⅳ期74 例，所有随机分为试验组69 例，对照组70 例。两组患者的年龄、性别、肿瘤病理类型、临床分期等一般资料无显著差异，具有可比性（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准

病例纳入标准：①非小细胞肺癌诊断明确；②静脉血栓风险Caprini 评分＞3 分；③预计生存期＞6 个月；④签署知情同意书并经医院伦理委员会批准；⑤能够定期回院接受治疗与复诊，临床数据完整。

1.3 排除标准

①同时合并多种癌症；②已经发生静脉血栓或肺栓塞；③对本研究所用抗凝药物过敏；④合并严重肾功能障碍（肌酐清除率＜30mL/min）；⑤患者合并严重精神或心理异常无法配合治疗与评估；⑥具有2015 版CSCO 抗凝指南所列出的抗凝禁忌症。

1.4 治疗方法

对照组患者从纳入本研究起3 个月内每次住院化疗期间采用常规剂量低分子肝素抗凝，每日1 次皮下注射0.3mL（2850IU），试验组患者每次住院化疗期间予以低剂量低分子肝素钙注射液抗凝，每日1 次皮下注射0.15mL（1425IU）抗凝，另外再加服三七化瘀口服液，20mL 每支，每次口服1 支，每天3 次。

1.5 观察指标

（1）凝血功能状态的对比

分别比较两组患者治疗前和治疗后血小板水平（PLT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D－二聚体水平（D-Dimer）。

（2）静脉血栓发生率的对比

两组患者住院期间均接受血管彩超检查以确定是否存在静脉血栓发生。

（3）出血风险的对比

准确记录患者治疗期间有无出现事件的发生（如口腔出血，鼻腔出血，尿道出血，胃肠道出血，眼底出血等）。

1.6 统计学处理

应用SPSS22.0 软件进行统计学分析。计量数据以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验，计数资料的比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 凝血指标的对比

治疗前两组APTT、PT、FIB、D-Dimer、PLT 水平无显著差异（P＞0.05），治疗3 个月后两组患者FIB 及D－二聚体较治疗前均显著下降（P＜0.05），PT、APTT、PLT 水平差别无显著意义（P＞0.05）；治疗后，试验组患者血小板计数明显高于对照组患者治疗后（P＜0.05），见表2。

表2 试验组与对照组患者治疗前后凝血功能指标对比（±s）

表2 试验组与对照组患者治疗前后凝血功能指标对比（±s）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

指标 试验组 对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后APTT（s） 25.15±6.22 28.29±5.59 24.90±6.93 28.03±4.89 PT（s） 10.04±1.59 12.12±1.78 9.93±5.04 12.64±4.93 FIB（g/L） 4.93±1.51 3.90±1.03* 5.08±1.67 3.85±1.61*D-Dimer（mg/L） 1.69±0.83 0.81±0.94* 1.61±1.79 0.79±0.75*PLT（109/L） 340.5±64.67 321.74±81.96# 338.6±60.09 282.14±56.28

2.2 静脉血栓及出血事件发生率的比较

试验组患者共与5 例患者发生静脉血栓，对照组患者共有3 例患者发生静脉血栓，两组对比无统计学意义（P＞0.05）。试验组患者共有3 例患者发生出血事件（其中鼻腔出血2 例，胃肠道出血1 例），对照组患者共有9 例患者发生出血事件（其中鼻腔出血5 例，胃肠道出血3 例，尿道出血1 例）。试验组患者出血事件要少于对照组，不过两组差别未达到统计学意义水平（P=0.074），见表3。

表3 两组患者静脉血栓发生率与出血事件发生率的对比

3.讨论

多年来恶性肿瘤的临床及基础研究都在重点关注肿瘤的杀灭和治愈，对于恶性肿瘤患者静脉血栓预防及治疗一直重视不足，直到近年来恶性肿瘤患者静脉血栓的高发生率，高致死率以及高致残率逐渐引起肿瘤科医生的广泛重视，逐步提出了有关恶性肿瘤患者静脉血栓预防的一系列指南，然而临床调查数据显示抗凝指南在临床实际工作中并未得到充分的实施，国内一项调查研究显示只有7%的住院肿瘤患者进行了预防性抗凝治疗[9]。临床医生之所以在肿瘤患者抗凝方面积极性不高，主要是因为担心因抗凝而增加患者的出血风险。

目前恶性肿瘤患者静脉血栓预防的药物主要包括，低分子肝素、华法林、阿司匹林、Xa 因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班等）。低分子肝素是目前肿瘤患者抗凝的标准用药[10]，具有诱发血小板减少可能。对于肾功能不全患者，低分子肝素还有累积效应，进一步增加出血的风险。华法林是经典的预防血栓药物，但是在华法林的使用过程中，需要严格抽血监测国际标准化比值（International normalized ratio，INR），适时调整用药剂量，否则出血风险极高，所以目前无论是肿瘤科医生还是骨外科医生都很少使用华法林预防血栓。尽管Xa 因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班等）已经开始用于恶性肿瘤患者抗凝，由于循证数据不充分，目前还没有指南推荐该类药物用于恶性肿瘤患者，其有效性和安全性仍有待进一步评估。另外，利伐沙班、阿哌沙班目前仍是进口药物，尚未实现国产化，价格昂贵，长期使用也会进一步增加患者的经济负担。

静脉血栓属于中医学“血瘀、脉痹、股肿”之范畴，肿瘤患者在接受手术，放疗及化疗的过程中极易损伤气血，“气为血帅”，气虚则血行不畅，以致瘀血阻于络道，故治疗本病宜行气活血，化瘀消肿。三七作为传统名贵药材，无论是历代中药典籍还是现代医学均证实三七同时具有活血，止血以及促进造血的功效。三七化瘀口服液是佛山市中医院院内制剂，长期应用于骨伤科患者，具有良好的活血化瘀，预防静脉血栓的功效[8]。本研究首次将三七化瘀口服液应用于晚期非小细胞肺癌患者，结果发现三七化瘀口服液联合低剂量低分子肝素，可以取得类似与常规剂量低分子肝素的静脉血栓预防效果，同时减少低分子肝素对血小板计数的影响并降低出血事件的发生风险。在下一步研究中，我们将探索三七化瘀口服液单独应用于肺癌患者抗凝的剂量及用药频率，并对其有效性及安全性做进一步评估。