普拉克索联合低温血液透析治疗尿毒症患者不宁腿综合征的效果观察

鲁 华，郭更新，刘爱翔，霍鹏飞，刘 倩，刘 静，王 晶，董林艳，王明铭，张玉静

目前我国维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者已突破60万，随着透析龄的延长，各种慢性并发症的发病率也逐年上升。其中，不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)在尿毒症患者中较为普遍，文献报道该类人群RLS的患病率为28%～62%[1]，远远高于普通人群的5%～15%[2]。研究显示，合并RLS的慢性肾脏病患者有较高心血管事件发病率及病死率，RLS成为困扰MHD患者和临床医生的难题[3]。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组认为，治疗帕金森病的抗组胺药普拉克索对成人RLS安全有效，推荐其为RLS的一线治疗药物[4]。普拉克索临床起效慢、疗效不十分理想，且长期服用该药物还可能导致医源性症状加重。本研究旨在探讨普拉克索联合低温血液透析模式对MHD患者并发RLS治疗的有效性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①确诊为终末期肾功能衰竭，年龄30～76岁，接受MHD治疗6个月以上者。②符合2014年RLS的国际诊断标准[5]：活动双下肢的强烈愿望，常伴双下肢不适感或不适感导致了活动下肢的欲望；强烈的活动欲望及任何伴随的不适感，出现于休息或不活动(如患者处于坐位或卧位)时，或于休息不活动时加剧；活动(如走动或伸展腿)过程中，强烈的活动欲望和伴随的不适感可得到部分或完全缓解；强烈的活动欲望和伴随的不适感于傍晚或者夜间加重，或仅于傍晚或者夜间出现。上述临床症状不能单纯由另一种疾病或现象解释，如肌肉痛、静脉瘀滞、下肢水肿、关节炎、下肢痉挛、体位不适、习惯性拍足。RLS的临床病程均为慢性(≥3个月)。RLS的严重程度分级：轻度为偶尔发作，轻微影响入睡，不引起明显痛苦；中度为1周发作少于2次，明显影响入睡，中度干扰睡眠，轻度影响日间功能；重度为1周发作3次或3次以上，严重干扰患者夜间睡眠，日间出现明显症状。③入组前每周接受2次常温普通透析及1次高通量透析治疗，时间≥2周。④本研究经我院伦理委员会讨论批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 入组前30 d内服用过镇静药、抗抑郁药、治疗帕金森病或抗癫痫类药物者；对普拉克索过敏者；不能耐受低温血液透析治疗者；下肢动脉粥样硬化者；透析前测量收缩压>160 mmHg和(或)舒张压>110 mmHg者。

1.3一般资料 选择2015年1月—2019年12月在我院血液净化中心行MHD且并发RLS的患者36例为研究对象。男16例，女20例；年龄30～76(52.13±5.77)岁；透析龄6～120(45.13 ±21.44)个月。原发病包括慢性肾小球肾炎24例，糖尿病肾病8例，高血压肾损伤2例，骨髓瘤肾病1例，造影剂肾病1例。根据症状严重程度分级：中度16例、重度13例、极重度7例。按照治疗方法不同分为观察组和对照组，每组18例。2组性别、年龄、透析龄、铁蛋白等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组MHD并发RLS患者一般资料比较

1.4方法 2组均给予口服普拉克索：普拉克索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG；批准文号：H20110069)起始剂量为0.125 mg/d，每晚睡前2 h顿服，维持治疗1周后，根据症状改善及对药物的耐受情况增加用量，最大量为0.250 mg/d。观察组同时接受每周3次的低温(透析液温度35.5℃)血液透析；对照组同时接受每周3次的常温(透析液温度37℃)血液透析。2组均治疗4周。

1.5观察指标

1.5.1国际不宁腿综合征研究组(IRLS)评分：由患者对过去1周情况进行评估后回答量表所提出的10个问题。每个问题的回答分为0～4级，分别记0～4分，分值越高，病情越严重，总分最高40分。0～10分为轻度，11～20分为中度，21～30分为重度，31～40分为极重度。

1.5.2匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分：PSQI为评定睡眠质量的工具，包括主观和实际睡眠质量、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及白天功能障碍7个因子，每个因子按0～3等级计分。PSQI总分≥8分代表存在睡眠紊乱，评分越高提示睡眠质量越差。

1.5.3临床总体印象改善量(CGI-I)评分：采用8级计分法(0=未评定、1=改善非常明显、2=改善明显、3=轻度改善、4=无变化、5=轻度恶化、6=中度恶化、7=重度恶化)；将评定时间范围内情况与基线水平比较后做出评定，分值越低疗效越好。“未评定”指未给予评判；“改善非常明显”指症状完全或基本消失；“改善明显”指症状肯定好转或部分消失；“轻度改善”指症状稍有好转；“无变化”指症状未见好转。轻度、中度、重度恶化是指症状轻度、中度、明显加重。

1.5.4生化指标：分别于治疗前、后抽取2组空腹静脉血5 ml，送检铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素，并计算尿素清除指数、尿素下降率。

1.5.5不良反应：观察2组有无恶心、呕吐、头晕等症状。

2 结果

2.1IRLS、PSQI评分比较 2组治疗前IRLS、PSQI评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后IRLS、PSQI评分均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组MHD并发RLS患者治疗前后IRLS评分与PSQI评分比较分)

2.2CGI-I评估显效率比较 观察组CGI-I评估显效率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组MHD并发RLS患者CGI-I评估显效率比较

2.3生化指标比较 2组治疗前后组间及组内铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素、尿素清除指数、尿素下降率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组MHD并发RLS患者治疗前后血生化指标比较

2.4药物不良反应 服药2～24 h内观察组出现轻度恶心1例，对照组出现2例；间断呕吐、头晕、乏力症状观察组出现2例，对照组1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者均可耐受或自行缓解，无须特殊处理，未影响治疗。

3 讨论

RLS又称威利斯不安腿病，是一种神经系统疾病，其特征是患者在休息过程中产生较强的移动腿部的愿望，同时伴有腿部的“跳动”“燃烧”或“虫爬感”“蚁走感”等不适，或者产生自认为难以描述的感觉。Beladi-Mousavi等[6]研究表明，随着透析龄的延长，RLS患者的患病率明显增加。RLS严重影响了MHD患者的睡眠、生活质量与心理健康，还可导致透析患者心室结构异常。文献报道，血液透析合并RLS的患者具有较高的心脑血管事件发生率及病死率[7]，需要引起临床医生的高度重视。虽然肾移植是治疗尿毒症最有效的措施，但由于肾源所限，绝大多数患者仅能依赖透析及药物治疗。事实证明，单纯血液透析，甚至多种血液净化模式相组合均难以有效治疗该疾患，本研究旨在探讨一种切实有效的针对MHD合并RLS患者的治疗措施。

RLS发病原因较复杂，其发病机制主要有遗传因素、毒素蓄积、氧化应激、缺铁、多巴胺功能异常、周围神经病变、局部血液循环障碍等，其中多巴胺障碍学说日益受到关注[8-9]。多巴胺能系统异常、多巴胺水平降低、神经递质传导障碍，导致中枢神经系统抑制冲动下降，从而引起RLS症状，与帕金森病发病机制有类似之处[10]。多巴胺能受体激动剂包括两大类：麦角类和非麦角类。麦角类多巴胺受体激动剂有卡麦角林和培高利特，但因其易导致肺纤维化、多瓣膜心脏病等严重不良反应，临床应用受限[10]。目前常用的非麦角类多巴胺受体激动剂有罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀。其中普拉克索对D2受体的特异性较高，具有完全内在活性，不增加脑内多巴胺浓度且作用时间较长[11]。美国睡眠协会及美国神经病学学会均强烈推荐普拉克索用于治疗中、重度RLS(A级)[12]。张云轩等[13]在健康人群中进行药代动力学研究发现，应用0.125 mg或0.250 mg普拉克索是安全的。但同时应注意，普拉克索90%通过肾脏排泄，且体内分布容积较高，4 h常规HD的清除率仅32.5%[14]，故肾衰竭患者需注意给药剂量及间隔。本研究设计之初，课题组通过文献检索发现在患有尿毒症RLS的MHD患者中，低剂量的普拉克索0.125～0.5 mg/d疗效明确，无重大不良反应[15]。新近一项针对腹膜透析患者RLS的多中心双盲RCT研究中，采用的普拉克索剂量范围是0.125～0.75 mg/d[16]。本课题组选择了0.125～0.5 mg/d这一用药范围，结果同样未见重大不良反应，证实其为安全剂量。

目前临床上对于RLS的治疗，除了药物疗法以外，还有高通量血液透析、血液灌流、有氧运动、按摩、经颅磁刺激等[17]。高通量透析膜的孔径较大，对大、中分子毒素如β2微球蛋白和iPTH等的清除效果优于普通透析[18]，联合血液灌流也能增加中大分子毒素的清除，故可一定程度上改善RLS症状[19]。但由于这些透析模式费用昂贵使中低收入患者很难维持治疗，本课题组在研究设计中尽量降低医疗成本，并期待最大程度上解决临床难题。通过文献复习发现国内尚无关于低温透析治疗RLS方面的报道。β-内啡肽的释放增加与特发性RLS患者的RLS相关运动减少有关[20]；无并发RLS的透析患者在低温(34.5℃)下进行4 h血液透析后，机体β-内啡肽水平增加[21]。由此笔者推理，低温血液透析可能通过促进患者机体β-内啡肽释放，从而减轻RLS症状。低温透析液可以降低血液透析患者的RLS严重程度[22]。因此本课题组将低温透析用于血液透析患者RLS的治疗；考虑到低于35℃的透析液可能导致患者肌肉痉挛、寒冷等不适感，本课题组将透析液温度设定在35.5℃，结果显示全部纳入者均可耐受该透析液温度。

本研究结果显示，2组治疗前后铁蛋白、血红蛋白、血磷、甲状旁腺激素、透析充分性指标比较差异无统计学意义，提示普拉克索联合低温血液透析并非通过清除重大分子毒素、改善贫血、增加透析充分性来起作用。低温透析疗法改善RLS症状的原因之一可能与全身血管收缩，脑血管灌注增加和缺氧水平降低有关。另一个原因可能是低温透析液调节了脊髓的兴奋性，神经元的活性降低，进而减轻RLS的严重程度。Happe等[23]揭示了通过冷冻疗法降低局部和全身温度可成功减轻RLS症状，同时也观察到全身冷冻法较局部冷冻疗法更加有效。本研究中低温透析不受透析机型号限制、不提高治疗费用，且不增加透析期间的医护干预频率。另外，有研究者观察到长期应用普拉克索后会出现“恶化”，包括症状发作提前、潜伏期缩短、服药后有效期缩短而症状加重，甚至症状累及躯干及上肢。本研究观察时间较短，尚未发现上述“反跳”现象。国内目前尚无低温血液净化治疗透析患者合并RLS的报道。本研究结果显示，2组治疗后IRLS、PSQI评分均较治疗前下降，且观察组低于对照组，证实小剂量普拉克索可有效控制透析合并RLS患者的症状；观察组CGI-I评分显效率高于对照组，提示低温血液透析可在普拉克索治疗基础上增强疗效，减轻RLS患者症状并改善其睡眠质量、提高临床治疗满意度。笔者主张小剂量普拉克索与低温血液净化联合使用，可节约医疗花费，同时可能减轻单用药物治疗带来的不良反应。

综上所述，短期内应用普拉克索联合低温血液透析治疗MHD合并RLS安全有效，具有一定优势，临床开展十分便捷；但长期应用的安全性及有效性仍需大规模随机对照研究来探讨。