糖皮质激素联合百令胶囊治疗Graves病的疗效及安全性分析

格绒曲西，王诗钰，廖舒鸿，陈 柳

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是临床常见的内分泌疾病，包括Graves病(graves disease，GD)、自身免疫性甲状腺炎、Graves眼病[1]。目前，临床上关于AITD多采用对症治疗，只有出现严重并发症时才允许给予免疫抑制剂治疗，但往往错过了最佳治疗时机，不利于疾病的控制[2]。百令胶囊是治疗AITD的新型辅助药物之一，但对其具体疗效、作用机制、不良反应的报道较少，糖皮质激素与百令胶囊联合使用的报道更是罕见[3]。本研究以130例GD患者为研究对象，对比了糖皮质激素联合百令胶囊与单纯糖皮质激素治疗GD的疗效和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月—2019年3月我院收治的GD患者130例为研究对象。①纳入标准：符合《中国甲状腺疾病诊治指南》[4]中GD诊断标准；首次确诊且达到糖皮质激素治疗标准；接受非手术治疗；无糖皮质激素、百令胶囊过敏史；签署知情同意书。②排除标准：妊娠期或哺乳期女性；严重心、肝、肺、肾疾病；既往有糖皮质激素或百令胶囊治疗史；严重糖尿病、高血压；恶性肿瘤；严重精神疾病；其他免疫性疾病。根据治疗方式分为观察组和对照组，每组65例。观察组男21例，女44例；年龄20～66(35.93±6.51)岁；病程1个月～5年(3.41±0.92)年。对照组男23例，女42例；年龄21～65(35.47±6.28)岁；病程2个月～5年(3.55±1.06)年。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组给予泼尼松龙片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33021207)5 mg，口服，2/d。观察组在对照组基础上加用百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字：Z10910036)2 g，口服，3/d。2组均治疗3个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效评估：痊愈，肿块彻底消失，B超检查无双侧甲状腺病变；显效，肿块明显缩小，B超检查显示肿块缩小50%以上，症状体征明显改善；有效，肿块有所缩小，B超检查显示肿块缩小30%～50%，症状体征有所缓解；无效，肿块大小、症状体征无明显好转[5]。

1.3.2甲状腺激素和甲状腺抗体：采集2组治疗前后清晨空腹静脉血4 ml，静置后离心，分离血清，存于-80℃冰箱待检；应用ACCESS2全自动化学发光免疫分析仪(美国贝克曼库尔特公司)及配套试剂检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平。

1.3.3细胞免疫功能：采集2组治疗前后外周静脉血3 ml，置于肝素抗凝管中送检，应用FACSCanto Ⅱ流式细胞仪(美国BD公司)检测CD4+、CD8+含量，计算CD4+/CD8+。

1.3.4不良反应和复发情况：观察2组治疗期间的不良反应。停药后随访1年，记录2组复发率。

2 结果

2.1甲状腺肿大疗效比较 观察组甲状腺肿大治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组Graves病患者甲状腺肿大疗效比较[例(%)]

2.2甲状腺激素水平比较 与治疗前比较，2组治疗3个月后FT3、FT4水平均明显降低，TSH水平均明显升高，且观察组改善幅度大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组Graves病患者治疗前后甲状腺激素水平比较

2.3甲状腺抗体水平比较 与治疗前比较，2组治疗后TRAb、TGAb、TPOAb水平均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组Graves病患者治疗前后甲状腺抗体水平比较

2.4细胞免疫功能比较 与治疗前比较，2组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均明显降低，CD8+均明显升高，观察组改善幅度大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组Graves病患者治疗前后细胞免疫功能比较

2.5不良反应和停药后复发情况比较 观察组不良反应发生率为10.77%，对照组不良反应发生率为13.85%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。1年复发率观察组为15.38%(10/65)，对照组为38.46%(25/65)；观察组1年复发率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

GD是常见的AITD之一，患者特征性表现为弥漫性甲状腺肿大，常伴有明显的毒性症状，甲状腺内淋巴细胞浸润、血流速度加快、丰富的血管形成、甲状腺抗体高表达，其发病机制尚未明确[6-7]。近年来，GD的发病率呈上升趋势，占全部甲状腺功能亢进的80%～85%，女性发病率明显高于男性，多与遗传、体液免疫、细胞免疫等有关[8-9]。抗甲状腺药物是临床治疗GD首选的治疗方法，但治愈率仅40%～60%，且复发率较高，主要原因为甲状腺自身抗体水平迁延不降，因此，临床上急需寻找下调甲状腺自身抗体水平的治疗方案[10-11]。本研究应用糖皮质激素联合百令胶囊治疗GD，糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制作用，百令胶囊可有效调节机体免疫功能，还对肝肾等起保护作用，两者联合为治疗GD的有效方法之一。

糖皮质激素的抗炎作用机制包括基因水平调控和非基因调控，前者是通过抑制核因子-κB和活化蛋白-1的活性，降低信使RNA的稳定性，从而下调促炎因子的转录和表达来发挥抗炎作用；后者是通过激活磷脂酰激酶，刺激血管内皮细胞产生大量一氧化氮，一氧化氮可调节血管舒张功能和促炎因子产生[12-13]。糖皮质激素的免疫抑制作用主要表现为调节淋巴细胞数量、抑制抗原-抗体反应、抑制炎性递质的产生、抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理、干扰阻断淋巴细胞识别抗原[14]。本研究结果显示，对照组总有效率为56.92%；与治疗前相比，2组治疗后FT3、FT4、TRAb、TGAb、TPOAb、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低，TSH、CD8+水平均明显升高；说明糖皮质激素能有效降低GD患者的甲状腺功能，其主要机制为糖皮质激素对甲状腺外组织5-脱碘酶的活性具有抑制作用，尤其抑制肝脏5-脱碘酶的活性，减少T4转化为T3，增加T4向rT3转化，强烈抑制FT3、FT4释放，下调甲状腺抗体水平[15-16]。

百令胶囊的主要成分是人工发酵冬虫夏草菌粉，与天然虫草主要成分一致，含有腺苷酸、虫草酸、虫草多糖、鸟苷酸、多种维生素等，具有壮阳益肾、止血化痰、补肺平喘等功效[17-18]。现代药理学研究表明，冬虫夏草具有免疫调节、抗菌、保护肾功能、抗炎、抗衰老等作用，其可通过清除体内羟自由基，抑制脂质过氧化反应，从而减少主动脉胆固醇沉积，对其他脏器、细胞发挥保护作用[19]。杨立娜等[20]研究发现，百令胶囊能有效缩小桥本甲状腺炎患者的甲状腺体积，改善甲状腺功能，降低TGAb、TPOAb水平。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，治疗后FT3、FT4、TRAb、TGAb、TPOAb、TSH、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+改善幅度大于对照组；说明糖皮质激素联合百令胶囊可发挥协同作用提高疗效。此外，观察组1年复发率明显低于对照组；其主要原因可能是百令胶囊能有效加强细胞内呼吸，为细胞代谢提供充足的能量，提高和维持ATP酶活性，加快细胞修复，提高机体免疫调节能力，从而更好地维持甲状腺抗体稳定，减少复发[21]。

综上所述，糖皮质激素联合百令胶囊治疗GD疗效确切，可有效改善患者甲状腺功能，减轻自身免疫反应，降低TRAb、TGAb、TPOAb水平和复发率。