“炎-癌转化”型结直肠癌药物治疗靶标的研究进展

林倩文 汪哲 余嘉莉 刘碧珊 谭宁华（通讯作者）

（1 中国药科大学中药学院 江苏 南京 211198）

（2 香港中文大学中医中药研究所及药用植物应用研究国家重点实验室 香港 999077）

“炎-癌转化”是慢性炎症长期浸润导致癌变的过程。Virchow 发现肿瘤组织中存在大量白血球，将癌症与炎症联系起来，描绘了癌症在慢性炎症部位的起源，并提出“淋巴网状浸润”假说[1]。近年来，越来越多的研究验证了该假说，揭示了炎症在肿瘤发生、发展、侵袭和转移过程发挥的重要作用。根据基因表达情况，结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）可分为肠上皮细胞型、杯状细胞样型、炎症型、干细胞型、转化放大型5 种亚型[2]，其中炎症型CRC 的特点表现为干扰素和趋化因子相关基因的高表达。由于慢性肠道炎症的促肿瘤作用，患有炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的患者患CRC 的风险显著增加，这种由肠道炎症反复发作不断恶化导致的CRC 称为结肠炎相关癌症[3]（Colitis-associated cancer，CAC）。IBD 包括两种亚型：溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohns disease，CD）。研究表明，UC 患者持续时间在10年、20 年和30 年的CRC 发病率分别为1.6%、8.3%和18.4%[4]。CD患者的CRC 发病率也显著增加，10 年累积风险为2.9%[5]。

1.结直肠中“炎-癌转化”的发生机制

CRC 从病因角度分为散发性、遗传性非息肉病性、家族性腺瘤性息肉病和CAC。散发性CRC 最为常见，发展过程是腺瘤-癌变，而CAC 的发展过程为“炎症反应-非典型增生-癌变”[6]，即“炎-癌转化”。炎症导致肠道上皮细胞损伤，刺激隐窝细胞的增殖，以弥补上皮细胞的丢失，长期炎症最终导致CAC 的发展。Fujita 等[7]对CAC 患者进行外显子测序和重复突变基因的计数，发现CAC 发生体细胞突变的概率为16%，远小于散发性CRC（58%）。炎性微环境作为肿瘤微环境之一，参与癌症的各个阶段，IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α 等炎症因子通过激活STAT 或NF-κB 信号通路，使免疫细胞中载脂蛋白mRNA 编辑酶催化多肽APOBECs 的水平上调[8]。APOBEC3 将单链DNA 和RNA 上的胞嘧啶转化为尿嘧啶（C →U），导致基因变异，大量突变的细胞促进癌症发展，研究表明[9]在结肠炎癌变过程中，Wnt/β-catenin信号通路持续激活，结肠炎和CRC 的Wnt/β-catenin 通路活性分别是正常结肠的2.5 倍和4.5 倍，揭示了结肠炎通过Wnt/β-catenin 信号通路的高激活完成向CRC 的转变。

2.炎症型结直肠癌的治疗方法

恢复性结肠切除术（RP）是一种公认的UC 选择性手术治疗方法，Hotta 等[10]报告了RP 在较大程度上改善UC 相关直肠癌患者的生活质量，但存在残留肿瘤和局部复发的潜在风险。单一的手术或者放化疗不能满足肿瘤患者长期生存的愿望。随着抗肿瘤药研究的深入，手术联合放化疗和分子靶向药物的治疗更能延长患者的存活时间。Dennie 等[11]监测了酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和卡培他滨与奥沙利铂联合化疗治疗CRC 患者的I 期临床疗效，结果显示此方案抑制CRC 的转移。另外，由于慢性肠道炎症在CAC 中重要促进作用，化学预防是一种有吸引力的互补策略，T 细胞是IBD 发病过程中主要的活化免疫细胞，植物环肽Astin C 以激活内源性线粒体途径的方式诱导活化的T 细胞凋亡，减轻结肠炎症，起到治疗结肠炎和预防CAC 的作用[12]。

3.炎症型结直肠癌药物治疗靶标的研究进展

目前已知多种CRC 的药物靶点，包括表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGF）、STAT3 信号通路、核转录因子、Akt 信号通路、Wnt/β-catenin信号通路和肽转运蛋白等。

3.1 表皮生长因子受体

EGFR 是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、凋亡、迁移、血管生成以及肿瘤形成的过程。在CAC 小鼠模型中，EGFR 敲除显著降低小鼠肿瘤负荷和多重性，并且炎症程度明显降低[13]。临床批准西妥昔单抗和帕尼单抗作为靶向EGFR 的抗肿瘤药，分析结果表明，一线治疗方案FOLFIRI 中加入西妥昔单抗[14]可改善总生存率和患者的生活质量。

3.2 血管内皮生长因子受体

VEGFR2 是血管内皮生长因子VEGF 的主要受体。研究表明肠上皮细胞中VEGFR2 信号的丢失对CAC 有保护作用[15]。贝伐单抗靶向VEGF，阻断其与VEGFR1 和VEGFR2 结合[16]，抑制细胞增殖和NO 产生。临床使用贝伐单抗联合FOLFIRI 或FOLFOX 标准双周化疗一线治疗晚期结直肠癌[17]，均能提高疗效和疾病控制率，且具有较好的安全性。雷莫芦单抗是另一种血管生成抑制剂，靶向抑制VEGFR2 激活[18]，作为转移性CRC 的二线治疗药物。

3.3 STAT3 信号通路

细胞外信号刺激Janus 激酶（JAKs）和生长因子激活，促使STAT3 酪氨酸残基磷酸化[19]。磷酸化STAT3 进入细胞核，参与细胞增殖、迁移和侵袭相关基因的转录。茶多糖（TPS）具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤的生物活性。Liu 等[20]研究结果显示TPS 抑制STAT3 的激活，并在体内和体外调控MMP2、cyclin-Dl、survivin 和VEGF 等下游基因的表达，抑制CAC 的发展。阿司匹林是一种非甾体抗炎药，研究表明抗炎药阿司匹林在CAC 小鼠模型中阻断IL-6/STAT3 信号通路，抑制CAC 发展[21]。

3.4 核转录因子

核转录因子NF-κB 在多种免疫应答中有着核心转录因子的作用，其在癌细胞中表现出持续激活。持续激活的NF-κB 通过产生NO 和DNA 突变导致大肠腺瘤性息肉病，且增强Wnt 信号进而促进肠上皮细胞获得干细胞特性，被认为是抗肿瘤免疫的主要信号通路。研究表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀抑制TNF[22]刺激的结肠上皮细胞中NF-κB 信号。Wang 等[23]研究表明，茜草科类型环肽RA-V 可靶向阻断NF-κB 信号通路中TAK1-TAB2相互作用，抑制NF-κB 信号通路激活，从而抑制体内肿瘤生长。

3.5 Akt 信号通路

Akt 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶B，受抑癌基因PTEN 的负调控，参与细胞凋亡、增值、迁移和血管生成。研究表明，异肉藻提取物Artocarpin[24]靶向抑制Akt1 和Akt2激酶活性，抑制小鼠模型中CAC 进展。Setia 等[25]研究显示非甾体抗炎药塞来昔布通过抑制RAS/ERK 和PI3K/Akt/PTEN 信号通路，保护肠炎癌模型。

3.6 DNA 甲基化

DNA 甲基化由于在调控基因表达中具有关键作用，已被作为癌症诊断和预后的生物标志物。Li 等[26]证明在CAC 形成过程中，多个基因由于DNA 甲基化明显下调，介导细胞凋亡，其中包括抑癌基因BAD 和INPPL1。随后证实敲除DNA 甲基转移酶（DNMTS）可以逆转基因下调，使用DNMT 抑制剂DAC 或AZA 促进CAC 模型小鼠细胞凋亡，抑制CAC 的形成。Guo 等[27]研究表明姜黄素亦逆转CAC 模型中DNA 甲基化，特别是在抗炎和抗氧化途径中的基因，抑制结肠癌变。

3.7 其他潜在靶点

RAC 蛋白家族是参与迁移和炎症的调节因子，Guo 等[28]研究表明，结肠炎中RAC 蛋白上调，而RAC 的特异性抑制剂EHT-1864 对急性和慢性结肠炎和CAC 的发展均有抑制作用。Servais等[29]研究表明，瘤前阶段血小板高度活性增加循环原质血清淀粉样蛋白A（SAA），增强免疫抑制，促进CAC 的发生。抗血小板药物氯吡格雷阻止血浆SAA 蛋白水平升高，降低结肠炎严重程度，延缓发育不良病变和腺癌的形成。在CAC 的早期阶段，肠肌成纤维细胞明显增加Tenascin-C 基因表达，Tenascin-C 通过整合素介导血管生成促进肿瘤的发展，而整合素拮抗剂ATN-161 明显抑制血管生成，抑制CAC 的肿瘤发生[30]。肽转运蛋白（peptide transporter 1，PepT1）转运内源性二肽/三肽至肠上皮细胞并促进吸收，在炎症状态下的结肠细胞中高表达，促进肠道肿瘤生长。抗炎三肽[31]KPV 通过作用于PepT1 降低CAC 小鼠模型炎症程度、隐窝灶异常程度和细胞浸润程度。β-catenin 参与CRC细胞增殖的调控。Wnt 促进β-catenin 激活，调控干细胞自我更新和祖细胞生成，在维持正常肠内稳态、黏膜炎症和CRC 的进展中发挥重要作用。研究表明姜黄素与5-Fu 的结合通过调节Wnt 通路和E-cadherin 来抑制CRC 细胞生长和侵袭[32]。这些靶点都有可能成为CAC 的治疗靶点。

4.总结与展望

CAC 伴随肠道炎症是普遍的临床表现，同时肠道癌变是IBD患者死亡的主要原因。从病因的角度分析CAC 产生的过程，肠道长期处于炎症浸润状态有一定的概率演变为CAC，故上述抗炎药如阿司匹林和塞来昔布具有预防和抑制CAC 的作用。近年来随着对CAC 研究的深入，除了已经获得FDA 批准的CRC 靶向药物，近年来IL-6/STAT3、NF-κB、Akt、GSK-3β、PepT1 等参与CAC 进展的关键蛋白也有望成为CRC 治疗的新靶点。