如何认识和处理肿瘤异质性

文丨陈丽（四川省武胜县人民医院肿瘤科）

肿瘤异质性顾名思义就是指肿瘤的生长速度、药物敏感性、侵袭能力、预后等出现差异，是恶性肿瘤的一个主要特征。简单地说就是在同一个肿瘤中，可能存在有较多不同的亚型细胞或者基因类型。也就是说，同一种肿瘤疾病，不同的人得，其表现出来的症状可能有所不同。在使用同一种方法治疗时，治疗的效果也会不一样，甚至是在同一人身上的肿瘤细胞也存在一定的差异。那么该如何处理肿瘤异质性呢？

什么是肿瘤异质性？

肿瘤异质性是指在肿瘤不断生长的过程中，数次的分裂增殖，子细胞表现出基因或者分子生物学变化，从而致使肿瘤侵袭能力、生长速度、药物敏感性、预后等发生变化。这也是恶性肿瘤的一个明显特征。分为遗传性异质性和非遗传性异质性，非遗传性异质性又表现为正常组织中的异质性、肿瘤克隆进化中的异质性、转移的异质性、临床诊断的异质性、治疗反应的异质性等。

肿瘤异质性的诊断

想要根据某一单一的肿瘤标本活检准确的诊断肿瘤疾病显然是不够全面的，某一单一的肿瘤标本代表不了整个肿瘤，而且目前计算病理的研究主要集中于组织芯片和传统小切片上，它的缺点在于无法对肿瘤及其周围背景病理进行全面的认识和解剖，所以说通过局部组织是难以对肿瘤整体进行全面评估，我们在小标本中获取的信息很可能仅仅是管中窥豹，并无法切实反映整个原发灶和转移灶的真实情况。近些年，相关人士对肿瘤异质性做出了深入的研究，并指出在诊断肿瘤疾病时，需要做到以下几点：

对药物反应以及预后进行预测，在治疗肿瘤疾病前，完成对肿瘤疾病的精准诊断，特别要注意那些可能增强肿瘤治疗抵抗性和侵袭性的小亚群。

对肿瘤疾病的发展进行监测，及时发现在治疗期间，肿瘤在体内的生长情况。对肿瘤的类型进行多层次分类。

该如何处理肿瘤异质性？

对基因组的不稳定性做出调节。导致肿瘤异质性的一个主要原因就是基因组缺乏稳定性。目前，人们还未能够全面地了解控制基因组稳定性的所有因素。当前了解到的比较常见的控制基因组稳定性的因素主要有DNA同源重组缺陷和错配修复缺陷等。DNA修复酶在修复单链DNA损伤中发挥着非常重要的作用，并且对两条链DNA的损伤修复也具有协同致死的作用。对于错配缺陷肿瘤病人来说，其基因组相对更加的不稳定，这就大大增加了肿瘤突变的几率，不稳定基因组是筛查肿瘤疾病时的一个重要标志物。在预防肿瘤疾病和辅助治疗肿瘤疾病时，调节基因组的不稳定性，可以很好地改善病人的预后，让肿瘤的生长放缓。

靶向治疗克隆性驱动基因突变。尽管表观遗传学的变化并非严格不可逆，但在癌症中经常观察到某些表观遗传学事件的选择性作用，例如通过启动子甲基化使肿瘤抑制基因失活，这与遗传失活是无法区分的。此外，即使可以在多轮细胞分裂中消除的表观遗传标记仍可以“润滑自然选择的机制”，此外，肿瘤微环境的异质性可以支持克隆多样性，而异质性会转化为肿瘤细胞所经历的异质选择压力。在肿瘤生长的过程中，可以通过施加压力，让肿瘤细胞在主克隆以外产生一些亚克隆，从而导致肿瘤异质性的出现，并促进肿瘤的生长。所以靶向治疗克隆性驱动基因突变，理论上是可以持续控制肿瘤生长的一个有效策略。

组合治疗。靶向治疗克隆性驱动基因突变，很难达到根治肿瘤疾病的效果。对于肿瘤疾病来说，单一的药物都不能实现根治。若想很好地抑制肿瘤细胞，至少两种或者两种以上的治疗药物，通过组合治疗法可能会达到更加有效的治疗效果。在药物的压力下，可能会有新的基因突变出现，当然也会致使原有的突变基因消失。

预防性组合治疗。在开始处理肿瘤异质性时，一些耐药性肿瘤细胞，依然会继续克隆。所以在处理肿瘤异质性时，非常有必要使用预防性组合治疗，也就是在治疗的早期阶段，一个明显的例子就是抗血管生成疗法：尽管它作为单一疗法效率低下并且可能会适得其反，但它通过使肿瘤血管正常化，减少了血液供应中的时空异质性，来增强传统化学疗法的效果，并为药物提供了更好的进入癌细胞的通道，故采用联合治疗，这样还是很可能抑制肿瘤细胞继续克隆的。但是，宿主和肿瘤细胞之间的治疗窗口通常比较狭窄，这就会局限采用预防性组合治疗的药物使用量。靶向药物的使用，可以同时作用于大部分肿瘤细胞，并且还可以预期肿瘤细胞的耐药性。与肿瘤疾病复发时再给药治疗相比，预防性组合治疗更具优势。

适应性治疗。在治疗压力下，一些耐药性肿瘤细胞会继续凭借自身的优势克隆，这也是导致在治疗期间肿瘤疾病继续发展的一个主要因素。当特定治疗压力消失后，药物敏感性肿瘤细胞和耐药性肿瘤细胞的克隆可能会保持一个平衡的状态。所以，可以通过对肿瘤治疗过程的全面监测，采用适应性治疗法来处理肿瘤异质性。根据肿瘤细胞克隆适应性，决定何时暂停处理，何时重新开始处理。

免疫治疗法。免疫治疗法主要作用于肿瘤细胞主干基因突变，免疫治疗法的策略主要包括手术、系统性治疗、个体化疫苗等。通过这些策略向病人体内输送多种新的肿瘤抗原，以此降低出现耐药性肿瘤细胞的几率。在接种个体化疫苗后，病人体内肿瘤细胞转移和累积的速度会明显下降，多数病人在接种个体化疫苗后，不会出现复发的情况，一些病人接种后，肿瘤细胞还会变小，当然也有一些肿瘤病人在接种后，肿瘤疾病得到了完全的缓解。

结语

异质性肿瘤现象已经非常的普遍，因为其会致使肿瘤细胞出现耐药性，这将给肿瘤疾病的治疗带来更大的难度。近些年，医疗技术不断地进步，在为肿瘤病人进行活检时，通常都是在多区域进行采样，也可以对病人的体液进行活检，检验的结果更加地全面。人们对肿瘤异质性的认识也越来越深入，在处理肿瘤异质性时，需要先克服肿瘤细胞的耐药性，再治疗，这样才能达到有效的治疗效果。