糖尿病血脂异常的治疗进展

赵碧婷

（大理大学临床医学院 云南 大理 671000）

流行病学研究发现,糖尿病患者的心血管死亡风险为非糖尿病者的3倍，75%以上的糖尿病患者死于心脑血管疾病[1]，糖尿病被认为是冠心病的高危症。尽管许多因素参与糖尿病动脉粥样硬化性心血管疾病的形成，但血脂异常是最常见、关键且可干预的因素。本文就近4年来糖尿病血脂异常的治疗进展进行综述。

糖尿病血脂异常的治疗包括：生活方式干预，调脂控糖治疗。

1.生活方式

主要是减轻体重（如有指征）；应用地中海饮食或停止高血压膳食方法(DASH)饮食模式；减少饱和脂肪和反式脂肪；增加膳食ω-3脂肪酸、黏性纤维和植物固醇/甾醇的摄入量以及增加体力活动。

2.调脂治疗

调脂治疗中的基石是他汀类药物，必要时使用依折麦布，以显著降低LDL-C。较新的药物为PCSK9抑制剂，显示出更大的降低LDL胆固醇的希望，但仍在进一步研究证实中。

2.1 降低LDL-C

2.1.1他汀类：他汀类药物治疗是T2DM患者降低心血管风险的基石，是所有患者（包括糖尿病患者）的高脂血症的一线治疗[2]，早期如HPS-DM及TNT-DM等研究均证明了他汀类药物对CVD终点的有益作用。

他汀类药物通过抑制胆固醇生物合成来降低LDL-C，导致肝脏LDL受体的上调和LDL清除率的增加。2019年ADA糖尿病医学诊疗标准推荐：无论任何年龄，糖尿病合并ASCVD或10年心血管风险＞20%的患者，均应在生活方式干预的基础上使用高强度他汀治疗。对年龄＜40岁且伴有其他ASCVD危险因素的患者，考虑在生活方式干预的基础上使用中等强度的他汀治疗。

据估计，LDL每降低约40mg/dL，糖尿病转化率增加约10%，尤其是糖尿病高危人群，他汀类药物增加糖尿病风险的机制尚不清楚。尽管如此，他汀类药物对CVD事件和死亡率的益处远远超过了患糖尿病的缺点。

2.1.2胆固醇吸收抑制剂：依折麦布等通过抑制NPC1L1蛋白在肠道对胆固醇吸收来降低LDL-C，使平均LDL-C降低18%～25%。IMPROVE-IT[5]试验提示：与非T2DM组患者相比，ACS合并T2DM组患者他汀联用依折麦布可降低主要心血管事件达14%，而非T2DM患者仅降低2%，且无统计学意义。在CHD合并T2DM人群，他汀联用依折麦布可进一步减低LDL-C，延缓动脉粥样硬化病变的进展，不增加他汀类的不良反应。

2.1.3胆汁酸螯合剂：胆汁酸螯合剂在降低LDL-C方面的效果远低于他汀类药物，平均降低约15%，它们主要用于他汀不耐受与他汀类药物联合使用的患者。然而，所有胆汁酸螯合剂都会增加血浆TG水平，这通常会作为糖尿病性血脂异常表型的一部分而升高，这种不利影响被它减少HbA1C的作用所抵消。

2.1.4 PCSK9抑制剂：研究表明PCSK9抑制剂可特异性阻断LDL受体降解，促进LDL-C代谢。2019年波兰糖尿病管理指南推荐：使用PCSK 9抑制剂可以显著降低LDL-C，同时PCSK 9抑制可能对伴有家族性血脂异常、反复心血管事件和LDL-c水平升高的糖尿病患者有效。2017年FOURIER研究[7]发现加用Evolocumab的实验组主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死等）下降15%，且安全性良好。ODYSSEYDM－DYSLIPIDEMIA 研究也显示PCSK9抑制剂对LDL-C水平的改善优于依折麦布。2017年的欧洲指南已将PCSK9抑制剂用于心血管疾病的一级和二级预防[3]。PCSK9抑制剂的效力是治疗T2DM患者的一个重大进步。它们使LDL胆固醇降至前所未有的水平。

2.2 降低糖尿病患者的甘油三酯

贝特：贝特类药物为PPARa增强剂，是目前降低TG的最有效药物，常与他汀类联合用于混合性血脂异常（特别是低HDL-C和高TG时）。ACCORD研究亚组数据分析显示：在高TG伴低HDL-C的T2DM患者，联合使用心血管获益明显。CHD合并T2DM患者多伴有高TG和（或）低HDL-C，提示贝特类可作为剩余风险干预的首选药物[4]。目前，临床试验Prominent使用K-877，一种具有独特PPARα活性和选择性的新型选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂用于高甘油三酯血症及糖尿病患者的研究，但其安全性及疗效还在观察中[6]。

2.3 高密度脂蛋白和糖尿病

研究表明,维持高水平的HDL-C可保护心血管内皮功能,减少动脉粥样硬化的发生.然而，最近的基因研究表明，一些与HDL胆固醇水平升高相关的突变与CVD风险降低无关。因此，需要新的思路来考虑利用HDL潜在的抗动脉粥样硬化特性的策略。

2.3.1 烟酸：目前烟酸是增加HDL-C最有效的药物。可降低TC、LDL-C、TG，改善T2DM患者血脂谱。然而，它也增加了胰岛素抵抗，这限制了其在糖尿病患者中的使用。2019ANA糖尿病诊疗标准提到联合应用他汀和烟酸未能提供除他汀类药物单药治疗之外的额外的心血管益处，且或许可以增加卒中风险，一般不予推荐。

2.3.2 CETP抑制剂：应用CETP抑制剂可增高HDL-C，但并不能有效降低糖尿病血脂异常风险。REVEAL试验表明，Anacetrapib联合他汀治疗，较对照组，LDL-C下降约41%，HDL-C升高104%。在终点方面，较对照组降低心血管事件风险约9%。

3.小结

综上，血脂异常是糖尿病患者的心血管危险因素之一。了解各类调脂药物的特性,选择正确的调脂治疗是糖尿病伴血脂代谢异常者降低心血管事件的发生和死亡风险的关键所在。