顽固性高血压的健康管理

关 平

高血压是心血管疾病的主要危险因素之一。顽固性高血压患者发生心血管并发症的风险特别高[1]。真正的顽固性高血压诊断是排除了所有其他可能导致血压失控的原因（包括继发性高血压，对降压治疗依从性差或白大衣效应的假性抵抗）[2]后的原发性高血压。由于肥胖、糖尿病、肾功能障碍或阻塞性呼吸睡眠暂停导致的交感神经兴奋[3]，可增加顽固性高血压风险。本文讨论了顽固性高血压的流行病学、相关风险、诊断、血压管理和治疗。

1 流行病学

大多数流行病学缺乏确定顽固性高血压存在的关键因素，如药物依从性评估和动态血压测量。评估真正的顽固性高血压的理想设计是大规模前瞻性队列研究，到目前为止，尚未有这样的研究发表。患病率都是大多数是基于观察性研究的数据。由于诊断方法的不统一、给药剂量不足、服药依从性差、白大衣高血压等导致的假性顽固性高血压[4]，在接受降压药物治疗的患者中，患病率从9%到18%不等。

2 相关风险

顽固性高血压与不良预后有关。一项纳入1,911 名接受降压治疗的高血压患者的前瞻性研究发现，顽固性高血压比无顽固性高血压的患者心血管事件发生的风险增加[5]。另外顽固性高血压较高的并发症也强调了需要对患者顽固性高血压患者中的高危人群强化治疗[6]。

3 诊断

顽固性高血压定义为在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3 种降压药物（包括利尿剂），诊室血压仍 ≥140/90mmhg。诊断第一步是要排除继发性高血压[7]。动态血压监测是目前测量血压的金标准，动态血压可以将真正的高血压和白大衣高血压区分开来。家庭自测血压有测量方便、数据较多的优势，也可以识别白大衣高血压[8]，但由于不能方便地记录夜间血压，并且可能造成漏诊隐藏性高血压和持续性高血压。因此，家庭自测血压不能代替动态血压监测。

4 生活方式管理

4.1 服药依从性差是顽固性高血压的主要原因[9]，应该始终对患者的药物依从性进行评估。评估间接方法有药物计数、患者访谈自我报告药物使用情况等。评估药物依从性的客观标准是观察药物摄入并测量体液中药物及其代谢产物的水平[10]。依从性差是假性顽固性高血压预后不良的标志[11]。干预的措施包括患者教育、提供激励和提醒[12]，对坚持服药的患者也需要自我监督、家庭治疗和额外的监督。

4.2 血压调节依赖中枢神经系统、肾脏、心脏、主动脉和颈动脉压力感受器之间的传入和传出神经交通，尤其肾脏的交感神经起到重要作用，顽固性高血压患者的肾脏交感神经驱动增加[13]。对顽固性高血压的治疗需要全面管理。除了药物治疗，还应该包括生活方式调整（减重、减少盐分摄入、避免过量饮酒和适当增大体力活动），并积极控制心血管病的危险因素，包括血脂异常、胰岛素抵抗、血糖控制不良和吸烟等[12]。

5 药物治疗

5.1 药物治疗主要有以下六个原则。① 根据AB/CD 原则，联合使用不同作用机制的一线降压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素受体抑制剂（ARB）、选择性β1受体阻滞、长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂、噻嗪类或噻嗪类似利尿剂联合治疗。②使用长效降压药而不是延长释放制剂[14]。③在能耐受的情况下足量使用。④联合使用利尿剂。⑤使用固定剂量组合的复方制剂可以增大服药依从性[15]。⑥如无禁忌，可以加用醛固酮受体拮抗剂和ß1受体阻滞剂。

5.2 门诊随访。药物治疗方案优化过程中2~3 周需要重复动态血压监测以确定是否达到足够的降压效果，血压控制以后每3~6 个月必须重复测量动态血压。

6 器械治疗

顽固性高血压的器械治疗包括肾脏去神经化、压力反馈激活疗法和动静脉吻合术。从大脑到肾脏的神经传出信号刺激肾素释放、促进血管紧张素 II生成、血管收缩、高醛固酮血症、水钠潴留而升高血压。从肾脏、心脏、主动脉和颈动脉压力感受器到中枢神经系统的传入神经信号能增加或降低血压。大脑的传入与传出神经信号失衡，增加每搏量、心率、外周血管阻力，进一步促成高血压。肾脏去神经化和激活颈动脉压力感受器的目的是调整这种信号失衡。2009 年非随机的SYMPLICITY HTN-1试验报道了经皮射频导管肾脏交感神经去神经是治疗顽固性高血压的安全有效的干预措施。术后12 个月手术患者的收缩压/舒张压下降了27/17 mmHg[16]，但随后的实验包括DENERHYN 试验，INSPiRED 试验试验。SPYRAL HTN-OFF MED 等结果都不够理想。压力反馈激活疗法的疗效总体来说支持颈动脉压力感受器作为顽固性高血压治疗方式的证据依然薄弱[17]。而动静脉吻合术急性和长期的安全性有待证明。

7 未来展望

对导致血压升高的病理、生理机制缺乏认识和研究设计薄弱导致了顽固性高血压的器械治疗未能达到有效终点。在临床实践中引入循环系统或泌尿系统生物标记物是一项很有希望的发展。比如循环脱磷-未羧化基质Gla 蛋白（dp-ucMGP），Mucin 1[18]、CKD273[19]、尿蛋白质组学分类物HF1 和HF2这些生物标记物可以为高血压病理生理学提供思路，有可能在治疗顽固性高血压方面取得进展，并有可能早期预测靶器官损伤。

小结：对于顽固性高血压，药物治疗仍是疾病管理的基石，器械治疗只有在完全药物依从，其他方法均不能控制血压的情况下才考虑使用。生物标记物可能可以预测靶器官早期损害。未来研究应该更好的理解造成药物依从患者降压药物效果不佳的内在因素（病理生理因素）和外在因素（环境压力因素）。