孕期肠道菌群影响因素及其对子代影响的研究综述

郭 可，邹爱标，王华林

人体肠道微生物的稳态对宿主健康起着不可忽视的作用。人类机体绝大部分都是由细菌组成的，过去认为，人体内细菌与自身细胞的比例约为10∶1，经过重新估算[1]，成年人的肠道细菌与自身细胞数的比值更接近1∶1，它们在人的肠道内自行构成一个比较稳定的生态系统，与人类健康密切相关，参与维持人体发育和正常生理功能的重要作用。

子宫传统上被认为是无菌的，但是最近在多种哺乳动物系统中的证据表明，女性生殖道组织包括上阴道和子宫颈、子宫及其子宫内膜蜕膜和胎盘不是无菌的。Jeon 等[2]对产后奶牛的血液、粪便、子宫、阴道菌群进行分析发现，与阴道和血液中检出的细菌菌群相比，子宫内菌群更接近于粪便菌群。结合最近的几项研究[3-10]表明，人类微生物群的发展很可能首先从子宫开始，并且对胎儿产生影响[11]。现对影响孕期母体肠道菌群因素及其对母胎影响的研究进展进行综述。

1 孕期肥胖

近年来，随着我国人民生活水平的提高以及对妊娠营养的过度重视，孕期妇女的体力活动明显减少，再加上摄入大量高热量、高蛋白食物，导致孕期体重大幅增加，而后者不仅和自身肠道菌群结构相关，还可能影响新生儿的菌群组成和体重变化。虽然孕期肥胖的研究各不相同，但其对孕产妇和胎儿、新生儿的不良影响是一致的。孕前高BMI 和孕期体重增加过多均会引起妊娠并发症（包括妊娠期糖尿病和妊娠诱发性高血压）[12-13]，且对胎儿宫内及新生儿后期生长发育有不良影响。

孕期体重增长过多、肥胖等，均可导致孕妇肠道菌群失调，如拟杆菌属（Bacteroidetes）、双歧杆菌属（Bifidobacteria ）数量降低，肠道菌群多样性下降，大肠埃希菌和葡萄球菌数量增高，代谢产物SCFA 水平异常，进而通过促进炎性因子释放、表观修饰和增加肠道营养吸收能力等，导致其子代肠道菌群失调[14]。母体肠道菌群失调可能导致子代发生肥胖，并且可增加子代成年期肥胖、糖尿病发生风险，导致肥胖“逐代相传”。Tun 等[15]研究了935 对母婴，发现与正常体重母亲生下的婴儿相比，超重或肥胖母亲生下的婴儿在1 岁时超重的可能性是正常母亲生下的婴儿的3 倍。另外，大量研究表明，孕前BMI 的增大及孕期体重增加超过11kg 时，明显增加分娩巨大儿的几率，提示孕前BMI 和妊娠期间体重增加幅度与新生儿出生体重呈正相关，是引起新生儿出生体重增大的独立危险因素[14-15]。

母亲肥胖会增加胎儿缺陷和先天性异常的风险[18]。2009 年的一项Meta 分析[19]显示，与正常体重的健康女性相比，肥胖母亲的孩子患神经管缺陷（OR=1.87，95%CI1.62～2.15）、脑积水（OR=1.68，95%CI1.19-2.36）、心血管疾病（OR=1.30，95%CI1.12-1.51）、口面疾病如腭裂（OR=1.20，95%CI1.03～1.40）和肢体复位异常（OR=1.34，95%CI1.03～1.73）的风险增加。

2 抗生素

抗生素对儿童健康的长期潜在危害日益受到关注。孕期或分娩时抗生素的使用可能增加厚壁菌的丰度而减少乳杆菌或双歧杆菌的丰度[20]。一些研究发现孕妇分娩期使用特定抗生素可能影响婴儿肠道菌群，分娩时使用预防性抗生素（IAP），可能导致婴儿早期肠道菌群失调，对婴儿健康产生影响[21]。有分娩期青霉素暴露史的婴儿，其1 岁时菌群α多样性较低，菌群中双歧杆菌、拟杆菌、脆弱拟杆菌和大肠杆菌的增长较慢，粪球菌增长较快；有分娩期头孢菌素暴露史的婴儿，其双歧杆菌和肠球菌增长显著较慢，脆弱拟杆菌增长较快；有分娩期多抗生素联合暴露史的婴儿，其菌群中殊异韦荣菌显著增加[22]。

母亲在孕期使用抗生素对导致婴儿肥胖的影响目前还存在争议。新西兰一项纳入13 万名母亲和15万名儿童的研究在儿童4～5岁进行体格检查以评估BMI 及肥胖情况，发现孕妇孕前抗生素服用与后代儿童肥胖的关联较弱，而孕期及产后生命早期抗生素暴露与儿童4 岁时肥胖率存在正相关[23]。另一项回顾性队列研究将美国53，320 对母子纳入分布式临床网络研究（PCORnet）中，发现孕妇在孕期抗生素的服用且服用时间、服用剂量及服用的抗生素类型与5 岁儿童的BMI-z 分数无关，母亲在孕期使用抗生素可能不会增加后代儿童发生肥胖的风险[24]。造成这种不同结果可能由于肥胖与遗传和环境因素有比较大的关联，抗生素暴露和儿童肥胖的关联可能存在诸多病因通路和混杂因素，因此，有待进一步的研究。

此外，婴幼儿使用抗生素会增加患免疫性疾病与代谢性疾病的风险。大剂量抗生素能引起脑神经化学和行为改变。Leclercq 等[25]研究发现青霉素能持久影响孕鼠后代肠道菌群组成、增加脑细胞因子表达、改变血脑屏障完整性和行为；抗生素干预的小鼠表现焦虑并攻击社会。一项基于人群的研究，纳入近百万芬兰新生儿，调查胎儿期到2 岁前是否接触或使用抗生素，并随访儿童的精神状况，发现早期抗生素使用可增加儿童后期睡眠障碍、多动症、行为障碍、情绪和焦虑障碍、其他的行为和情感障碍等风险，儿童精神药物治疗的风险也增加[26]。与之相对应的，补充菊粉类益生元则可以有效提高肠道菌群中双歧杆菌丰度，缓解抗生素对肠道菌群的干扰[27]。

3 孕期压力

孕期妈妈经历着心理和身体的双重压力。孕期可能感到精神压抑、敏感、脆弱，对很多事都提不起兴趣，长期下去，甚至会出现孕期抑郁的情况。在压力下，怀孕母亲的阴道细菌群落结构及组成展现出了持久性的失调，粪便菌群群落也因压力而遭到破坏，这种压力可能通过改变母体肠道和阴道内的细菌群落来影响后代的发育[28]。

Zijlmans 等[29]研究发现，压力水平较高的母亲，子代肠道微生物组成更偏向致病性的细菌如埃希氏菌属，沙雷氏菌属，而乳杆菌属和双歧杆菌属较少。致病菌数量更多也预示孩子炎症的水平更高，可能会影响子代的生产并发症发生率、中枢神经发育以及早产等方面[30]。初步的研究已显示压力可能改变母亲的肠道微生物组成，这些微生物群落可能在出生时转移给她的后代，并通过“脑-肠轴”影响出生后婴儿神经系统的发育[31-32]。

同时，孕期压力也可能增加子代罹患神经发育性疾病如青春期分裂症、自闭症等的风险。Slykerman 等[33]的一项关于妊娠期压力与11 岁儿童抑郁情绪的关联性研究发现，妊娠期间母亲压力增加，会导致11 岁儿童中重度抑郁情绪的发生。

4 分娩方式

分娩方式是影响肠道菌群变化的主要因素之一，目前已有大量研究表明不同的分娩方式会影响母婴菌群的传递，使婴儿肠道、口腔、皮肤等身体各部位微生物菌群存在差异。分娩方式对婴儿肠道菌群影响的研究非常多。对众多研究的数据进行分析发现，在3 个月之内，分娩方式对婴儿肠道菌群的影响较为明显（当然，也只是在阈的水平），而出生6～12 个月后，分娩方式对肠道菌群多样性及定殖水平影响较小；剖腹产在出生后3 个月之内与放线菌门及拟杆菌门丰度及多样性的降低相关，而与厚壁菌门丰度的增加相关[34]。Penders 等[35]对来自荷兰考拉出生队列研究的1032 名1 个月大婴儿的粪便样本进行分析发现：通过剖腹产出生的婴儿体内双歧杆菌和拟杆菌数量较少，而与阴道出生的婴儿相比，他们更容易被艰难梭菌定植。

有研究用Meta 分析的方法发现剖宫产与成年期BMI 指数的增加，如超重和肥胖有很强的相关性[28]。Yuan 等[37]跟踪随访了15，271 名孕妇及对应的22，068 名后代，发现剖腹产后代的肥胖风险显著高于顺产后代，剖腹产出生的人比其经阴道分娩出生的兄弟姐妹肥胖的几率高64%。另有研究显示，剖腹产（CS）与顺产相比，CS 可增加产妇死亡、严重急性病（如出血、子宫切除等）和后续妊娠不良结局的风险。多次CS 与更高的产妇发病率和死亡风险相关；与顺产婴儿相比，剖腹产的婴儿有不同的激素、生理、微生物和药物暴露，发生免疫发育改变、过敏、特应性、哮喘和肠道菌群多样性降低等的风险更高[38]。

5 喂养方式

母乳喂养是婴儿出生后母体菌群向婴儿体内转移的一种重要方式。母乳喂养使母体微生物包括金黄色葡萄球菌、链球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等不断向婴儿肠道转移并加速肠道菌群的增殖和成熟[39-42]。母乳中含有有益于肠道微生物群的因素，如母乳低聚糖（HMO），通过刺激双歧杆菌和乳酸杆菌的生长来发挥益生元的作用，从而选择性地改变肠道的微生物组成[43]。而人工喂养可增加婴儿肠道有害细菌的种类和数量，主要包括大肠杆菌、艰难梭菌以及脆弱拟杆菌等，同时降低了双歧杆菌的数量[44]。

对香港出生的3261 名婴儿的一项研究，随访其从出生到17.5 岁时的健康状况，发现与配方奶粉组相比，纯母乳喂养组儿童17.5 岁时总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平更低；提示母乳喂养或可降低孩子未来血脂水平[45]。另外，Liang 等[46]研究发现，婴儿肠道病毒组的定植可分为2 个阶段：早期以先锋细菌诱导的温和噬菌体为主，之后逐渐出现可感染人体细胞的病毒，而这些病毒在母乳喂养的婴儿中明显较少。提示母乳喂养影响新生儿肠道噬菌体的活性，进而影响双歧杆菌和乳酸菌等益生菌的增殖，并抑制感染人体的病毒定殖。

母乳喂养是婴儿获得以双歧杆菌为主导的肠道菌群、增强免疫功能和抗感染能力的最佳途径。母乳中含有100 多种不同结构的低聚糖（HMO），这些低聚糖不能被婴儿直接吸收，但可以被肠道中的微生物利用，有维护肠道生态平衡、抗御肠道感染、增强人体免疫力、预防癌症发生、防止慢性复发性结肠炎和促进新生儿大脑发育等功能[47]。

6 饮食营养

个体间饮食习惯的差异直接影响了孕妇及新生儿肠道微生物的组成。动物研究发现：与正常饮食组相比，喂养高脂肪西方饮食的怀孕小鼠肠道微生物群发生了显著变化，其后代的细菌总数显著降低，厚壁菌门和拟杆菌门的比例更高，免疫发育也发生了变化[48]。在怀孕期间和之后喂食高脂肪或对照食物的猴子中，母体高脂肪食物改变了母体及其后代的肠道菌群[49]。在一项对81 对母婴的纵向研究给予母体高脂饮食，发现其后代胎粪中的拟杆菌属显著减少而且这种变化持续到4～6 周[50]。而拟杆菌属的缺乏可能对新生儿免疫系统的发育产生重要影响。

近期的一项小鼠研究发现，孕期母鼠肠道菌群通过产生短链脂肪酸，塑造胚胎的代谢系统发育，从而对后代长期代谢健康带来深远影响。孕期吃高纤维食物、给无菌和LFi 孕鼠补充丙酸，有助于后代代谢发育、抵抗代谢综合征[51]。肖新华等[52]将怀孕小鼠随机分为三组:对照组、高脂肪饮食组和用菊粉处理的高脂肪饮食组，发现孕鼠摄入菊粉益生元可以减轻体重和改善子代糖代谢，包括改善葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗；重要的是，母体菊粉补充增加了双歧杆菌属和几种产丁酸的细菌。因此，母体菊粉补充剂有望预防后代的代谢紊乱。

7 结语

孕期肥胖、心理健康、分娩方式、喂养方式、抗生素使用、饮食营养等都会影响婴儿肠道菌群的建立，从而影响其生长发育中罹患免疫或代谢疾病的风险。如何通过对孕期母亲肠道微生态的检测和调控，帮助孕妇建立健康的饮食习惯和运动习惯，达到控制体重、减少孕期压力、调节母婴的肠道菌群并最终减少婴儿罹患疾病的目的，是现代医学实现“未病先防”和个性化医疗的新方向和途径。