钴与钴相关心肌病

沈金莲 谢小洁

钴是人体内一种微量元素，人体主要通过胃肠道及肺部吸收，经尿液排泄。钴能帮人体抵御多种应激反应。同时，因为其“双刃剑”的特点，体内钴浓度的增加也带来了诸多疾病，包括钴相关心肌病、硬金属病、硬金属哮喘等。其中钴相关心肌病是一种罕见病，病情重、病死率高，但正确诊断积极治疗可治愈。钴相关心肌病目前主要见于全髋关节置换或修补术后的患者，但该领域目前尚无统一指南指导诊断和治疗。本文对钴与钴相关心肌病的基本特征、发病机制及治疗等作一综述。

1 钴的概述

钴是一种相对稀有的磁性元素，其性质类似于铁和镍，也是人体内的微量元素之一。在一般人群中，饮食中鱼类、绿叶蔬菜和新鲜谷物是钴的主要来源。饮食中的钴化合物经胃肠道吸收入血，主要分布于肝脏和肾脏中，大部分迅速经肾脏排出体外[1]，而经空气中的粉尘、烟雾或含钴的雾气吸入的钴则主要分布在肺部[2]。据报道，普通人群的平均血清钴浓度为0.19 μg/L，其中95%的人群低于0.41 μg/L，此外，尿液中钴的水平也常用来评估钴的暴露量[2]。

钴在心血管领域主要的生理作用为帮助机体抵御各种应激反应。包括：（1）钴促进促红细胞生成素的合成，增加红细胞容积，从而在低氧应激期间保持组织活力[3]；（2）钴增加缺氧诱导因子1的表达，从而能在低氧及其他代谢应激条件下促进预适应、减少氧化应激、保持心肌血供，防止细胞死亡并促进心肌细胞分化和修复，最终维持心肌功能[4]；（3）钴诱导生成血管内皮生长因子，促进血管生成和保证血流供应[5]；（4）钴增加了糖酵解酶的活性，从而实现不依赖氧的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成，减少了 ATP的消耗[6]。钴也可促进钴原卟啉的形成，从而在心肌损伤时，通过发挥保护细胞和抗炎的作用防止心肌和内皮细胞损伤和心脏重构[7]。（5）此外，钴可使血糖和血管反应正常化，并刺激脂联素，从而改善高血压、糖尿病、体重增加、心肌肥厚和血管血栓形成，进而降低了心血管疾病的风险[8-9]。

钴作为维生素B12合成的必需元素，早期被用于治疗幼儿及孕妇的贫血，但在个别贫血患者接受钴治疗的患者中曾发现钴的正常剂量或过高剂量可导致甲状腺肿或甲状腺活性减低[10]，甚至曾有2例患者出现了亚急性心肌病及充血性心力衰竭等钴相关心肌病表现[11-12]，因而限制了其使用。此外，更多的钴相关心肌病[6]、硬金属病（钴相关肺纤维化）、硬金属哮喘等也逐渐被人们认识[13-14]。

2 钴相关心肌病

尽管1958年Joseph医生已报告了1例与贫血接受钴治疗而出现心肌病的散发病例[11]，但直到1965年加拿大魁北克市发生了一次钴相关心肌病的群体事件后临床医生才真正开始深入认识这一疾病。当地居民习惯将钴添加到啤酒中作为泡沫稳

定剂，一群长期饮酒者在饮用含钴添加剂的啤酒后出现了急性全心衰竭伴低血压、心包积液及进行性呼吸困难等一系列临床表现，而在饮用葡萄酒或其他酒类的长期饮酒者中却未发现这种情况，因而当时被称为啤酒饮酒者心肌病[15]。同时，存活的患者在停止饮酒后心脏容量、血红蛋白值和血流动力学状态均可逐渐恢复正常。鉴于患者从啤酒中所摄入的钴含量很少，后续也有研究认为上述毒性可能与饮酒者蛋白质和硫胺素摄入不足、锌耗竭以及酒精引起心肌损害等共同相关[16]。其他钴相关心肌病也见于暴露于钴的工人以及接受全髋关节置换术或修复术的患者中[17-18]，两者的临床表现与啤酒饮酒者心肌病相似。随着钴作为药物应用的减少以及各项减少工业暴露的措施，此两者中钴相关心肌病已较罕见。但当前临床治疗中髋关节置换术或修复术愈加普遍，钴相关心肌病的患者近年也逐渐增多且多病情严重，因此也受到临床重视。

2.1 定义及基本特征 尽管对本病目前暂无指南或共识对其统一定义，但根据相关文献报道，钴相关心肌病是指一种在心脏暴露于足够高浓度的钴时出现双心室扩张和心肌收缩功能障碍，而当暴露消失或降低到一定程度时心脏结构和功能可恢复正常的心肌病。典型的临床表现为有明确的钴接触史的患者突发的全心衰竭伴血压下降、心包积液、进行性呼吸困难，伴肝大，心电图存在低电压而无心律不齐，伴有心肌酶谱或肝酶的升高、乳酸酸中毒[15]，也常有其他系统受累表现，如甲状腺功能减退、红细胞增多症和神经系统症状等[19]。本病病死率高，但在病情好转后停止接触钴的患者心功能及运动耐量均可恢复如初，尽管此时患者体内钴浓度升高可能仍会持续较长一段时间[16，20]。

2.2 组织病理学 钴相关心肌病与其他形式的心肌病具有共同的组织病理学特征，例如心肌肥厚和间质纤维化。此外，亦具有独特的钴相关组织病理学特征，包括空泡化（脂质沉积增加）、肌原纤维长丝的丢失及心肌组织线粒体的超微结构变化如线粒体基质和嵴的裂解[15，17，21-22]。

2.3 发病机制 （1）钴能影响心肌线粒体呼吸[23]。此作用可能是通过钴对柠檬酸循环中α-硫辛酸巯基的抑制作用所致。α-硫辛酸是存在于线粒体的辅酶，负责在丙酮酸脱氢酶复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合体上发生的氧化脱羧反应中催化酰基的产生和转移。巯基的抑制影响了上述过程的完成，也影响了能量的产生，最终导致心功能及心肌细胞结构的改变。另外，在一项对21只混种狗进行实验的研究中发现，当钴浓度仅对心脏产生最小不良影响时，在存在甲状腺功能减退症或低蛋白、低硫胺素饮食时钴的毒性变得更为明显。这是因为硫胺素缺乏和甲状腺素缺乏会在相同的酶促位点上干扰柠檬酸循环的正常功能[24]。而蛋白质和氨基酸可以螯合细胞中游离钴从而保护细胞免受损伤，当低蛋白或低氨基酸水平时，机体就损失了这种保护作用。（2）钴可能影响抗氧化物质的活性。长期暴露于钴的环境下，锰超氧化物歧化酶活性显着降低，导致了对超氧化物自由基敏感的线粒体因子的失活，从而也影响线粒体腺苷三磷酸产生，最终导致一系列不良改变[25]。（3）钴通过降低肌膜上钙酶的活性从而干扰钙与肌膜的结合，抑制肌细胞外钙向肌细胞内的运输，减少肌膜钙存储最终抑制钙的正性肌力作用[26]。（4）钴影响交感神经功能。研究发现，在钴诱导的狗心力衰竭模型中，在心室发生功能衰竭之前，已经出现的生物学变化包括心肌去甲肾上腺素储备减少和环磷酸腺苷与环磷酸鸟苷比值降低[27]，此两者都预示着心功能恶化的趋势。

2.4 治疗 急性钴中毒的治疗在临床中尚无有效治疗方法，目前仍以对症支持治疗为主。在动物实验中，N-乙酰半胱氨酸较依地酸二钠钙及二巯基丁二酸对钴的螯合作用更强[28]，但尚无人类数据可证实这些螯合剂的功效。

对于髋关节陶瓷骨折的患者，接受聚乙烯金属轴承进行翻修手术时，必须排除钴中毒的可能性。测量全血和尿中钴的浓度，并定期进行监测以评估其浓度是否升高[29]。当血清钴水平＞20 μg/L时应在短期内考虑手术治疗。广泛的滑膜切除术和部件的更换应采用坚硬的摩擦选择，最好使用陶瓷假体[30]。而对于接受聚乙烯金属轴承进行翻修手术后出现疑似钴相关心肌病患者应尽早完善诊断，尽早移除关节假体[31]，对于无法移除关节假体的可选择钴螯合疗法和翻修手术[32]。

硬金属疾病的管理也以对症支持治疗为主，目前尚无针对硬金属疾病的特殊药物治疗方法。有个案报道，雾化吸入皮质类固醇（环索奈德氢氟烷，800 μg/d）后[33]，硬金属疾病患者的病情有所改善，但尚无临床研究证实这些药物的有效性。

3 结论与展望

钴相关心肌病是罕见病，目前主要见于全髋关节置换或修补术后的患者，在该领域目前尚无统一的指南来规范的指导诊断和治疗，根据目前经验，急性钴中毒患者以积极对症治疗为主，慢性钴中毒患者在停止钴接触后往往预后较好，钴中毒的并发症也以对症治疗为主。由于该病临床较罕见，未来的发展方向仍应以临床及科研双发展，在临床中早发现、早诊断、早治疗，积累并分享更多的经验，在科研中继续探索疾病机制及新型治疗手段等。