柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压的Meta分析及GRADE评价

卫靖靖，李彬，李兴渊，王永霞，于瑞，赵安社，朱翠玲，朱明军*

(1.河南中医药大学，河南 郑州；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州)

0 引言

原发性高血压是一种常见的慢性非传染性疾病，其发病率高，是心脑血管疾病死亡的重要危险因素之一[1]。当前，我国高血压患者的知晓率、治疗率和控制率方面整体仍处于较低的水平，其主要并发症如冠心病、脑卒中、心力衰竭及慢性肾脏病的致残致死率高，严重损耗公共医疗资源，给社会与家庭造成沉重负担，已成为我国乃至世界居民健康的重大公共卫生问题[2]。

目前，一线降压药物在治疗高血压方面具有药效强且平稳等优点，但其不良反应及难以个体化治疗亦不可忽视。高血压归属祖国医学 “头痛”、“眩晕”“郁证”等范畴，临床常见肝阳上亢、痰湿聚盛、阴虚阳亢等中医证型，其治则多以平肝潜阳、祛痰通络、滋阴疏肝等为法[3]。柴胡加龙骨牡蛎汤为临床常用经方，具有平肝潜阳、疏肝解郁、重镇安神之效，对于高血压的治疗效果明显，能够有效调控血压，改善患者的临床症状[4,5]。柴胡加龙骨牡蛎汤治疗高血压的临床研究现已形成一定规模，并且进行了较为深入的机制研究，但其临床有效性及安全性尚未得到系统评价。本研究通过纳入有关柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压的随机对照试验，对其临床疗效与安全性进行总结分析，以期更好的为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

中英文临床随机对照试验。

1.1.2 研究对象

所有患者均符合原发性高血压的公认诊断标准，中医诊断标准主要参照参考《中药新药临床研究指导原则》[6]等国内认可的诊断标准；西医诊断主要参照中国高血压防治指南、欧洲高血压防治指南或其他国内外认可的诊断标准[7-9]。

1.1.3 对照措施

对照组采用常规疗法，主要包括常规一线降压西药(包括血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、钙通道拮抗剂、利尿药等)、健康指导和一般日常运动等。且对照组均未有额外的中医药治疗方案。

1.1.4 干预措施

柴胡加龙骨牡蛎汤加减(煎剂、颗粒剂等)或者在对照组常规疗法及辅助治疗的基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤加减(煎剂、颗粒剂等)。

1.2 排除标准

试验设计非随机对照，存在明显数据有误以及结局指标不符的文献；重复文献、综述、基础实验、病例报告、会议经验等文献；合并急症、重要脏器功能衰竭或手术/围手术期者；妊娠、计划妊娠妇女。

1.3 结局指标

①血压水平(收缩压与舒张压水平)；②降压疗效[10]，降压治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%；③中医证候积分；④安全性指标(不良反应或不良事件等)。

1.4 文献检索

主要采用计算机检索方式获取。中文数据库包括：CNKI、WanFang、VIP 、Sino Med；外 文 数 据 库 主 要 有：Embase、PubMed、the Cochrane Library等数据库，检索时限为各数据库建库起至2020年06月，中文检索词包括“柴胡加龙骨牡蛎”“高血压病”“眩晕”“随机对照试验”等，英文检索词 包 括“Chaihu Jia Longgu Muli”“hypertension” “Vertigo”“Randomized controlled trial”，采用主题结合自由词检索，或单用主题词或自由词进行检索以保证文献检索的完整性。

1.4.1 文献筛选与数据提取

2位研究员根据纳入和排除标准进行文献筛选，通过Endnote软件对检索文献进行管理。使用Excel建立资料提取表，资料提取包括：纳入文献基本信息、样本量、性别、年龄、诊断标准、设计方法、干预对照措施、结局指标及安全性指标等。资料提取表交叉核对，分歧数据由第3位研究员审定。

1.4.2 质量评价

根据Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的随机对照试验偏倚风险评估工具，对纳入文献进行方法学质量评价。

1.5 证据质量GRADE评级

根据国际上通用的GRADE系统评价证据质量和推荐等级。依据该疗效评估结果的可信度将证据质量等级划分为高质量、中等质量、低质量与极低质量。推荐等级可分为“强”“弱”两种。其中，“强推荐”表示确信该干预措施利大于弊；“弱推荐”表示干预措施有可能利大于弊，但评价者把握不大。

1.6 统计学方法

运用Rev Man 5.3软件进行系统评价。计数资料采用相对危险度(RR)表示，连续性资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)表示，并计算效应值及其95%可信区间(CI)。对各效应合并结果进行异质性检验：若I2≤50%且P＞0.1，认为异质性较小，选择固定效应模型；反之I2＞50%且P≤0.1，说明存在较大异质性，采用随机效应模型合并效应量，并进行亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照检索策略，初步检索文献出137篇中英文文献(中文文献132篇，英文文献5篇)。去除重复后剩余81篇，通过阅读文题、摘要、全文复筛，剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇文献[11-20]，均为中文，筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入10 篇RCT文献，纳入研究对象共计982 例，其中试验组490 例，对照组492例。研究样本量最大176例，最少为53例。所有研究均有明确的纳入、排除标准，且均提及试验组与对照组基线具有可比性，文献特征表详见表1。

所有研究中没有单独使用柴胡加龙骨牡蛎汤为干预措施。试验组均以柴胡加龙骨牡蛎汤联合单种降压药或联合常规疗法(多种一线降压药、健康指导等)，其中两项研究[14,15]加入耳穴埋豆辅助治疗，对照组则是以常规西药为主。1项研究[11]以柴胡加龙骨牡蛎汤颗粒剂为服用方式，其余研究均使用柴胡加龙骨牡蛎汤煎剂。

2.3 文献质量评价

纳入的10项研究中，其中5项研究[11，15-17，19]采用随机数字表法，其余未提及具体随机分配方法；1项研究[16]报告实施双盲，且对照组使用安慰剂(模拟颗粒剂)；1项研究[12]疗程描述不清，存在其他偏倚风险；所有研究对分配方案隐藏描述不清楚，所有研究均具体描述干预措施及结局指标；1项研究[11]病例脱落5例，1项研究[16]病例脱落8例，其余均未报道退出或失访的情况。文献方法学质量评价具体描述见表2，偏倚风险评估见图2。

2.4 Meta分析

2.4.1 收缩压(SBP)水平

8项 研 究[11，13-19]报 告 了 两 组 患 者 的SBP改 善 情况，共涉及822例患者，异质性检验，各研究间异质性显著(P＜0.00001，I2=82%)，依据随机效应模型合并分析，Meta分析结果显示：柴胡加龙骨牡蛎汤试验组在降低患者SBP水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.32，95%CI(-8.89，-3.75)，P＜0.00001]，见图3。

通过上述节约里程法一系列的计算与规划，现只需使用1辆车型I与两辆车型II使用人次3次，总车程也将减少21.9KM，这将大大节约我们的成本，也解决了无序性问题和车辆搭配的问题。

为进一步探查异质性来源，根据试验联合降压药种类进行亚组分析。①柴胡加龙骨牡蛎汤联合钙离子通道拮抗剂(CCB)组纳入4项研究，各研究间同质性较好(P=0.15，I2=44%)，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组降低SBP水平方面具有统计学意义[MD=-3.29，95% CI(-4.25，-1.83)，P＜0.00001]。②柴胡加龙骨牡蛎汤联合耳穴埋豆及常规疗法组纳入2项研究，各研究见无明显异质性(P=0.81，I2=0%)，使用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组较对照组降低SBP水平有统计学意义[MD=-16.8，95% CI(-21.14，-12.45)，P＜0.00001]。③柴胡加龙骨牡蛎汤联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)组、柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规疗法组各纳入1项研究，故仅做描述性分析。依据亚组分析可得，柴胡加龙骨牡蛎汤联合耳穴埋豆及常规疗法组在降低SBP水平方面，结果更为明确，异质性较低，但该可信度需要进一步商榷。详见图4。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究方法学质量评价具体描述

图2文献偏倚风险图

图3 收缩压水平改善的Meta分析

图4收缩压亚组分析

图5 舒张压改善情况的Meta分析

图6 舒张压亚组分析

2.4.2 舒张压(DBP)水平

8项研究[11，13-19]报告了两组患者的DBP改善情况，共计822例患者，各研究间存在异质性(P=0.0001，I2=76%)，使用随机效应模型合并分析，结果显示：柴胡加龙骨牡蛎汤试验组在改善患者DBP水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.77，95%CI(-5.61，-1.94)，P＜0.0001]，见图5。

根据试验联合降压药种类进行亚组分析，以降低研究异质性。①柴胡加龙骨牡蛎汤联合CCB组纳入4项研究，研究间异质性较大(P=0.0003，I2=84%)，采用随机效应模型进行Meta分析结果显示，试验组降低DBP水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.68，95% CI(-6.63，-0.73)，P=0.01]。②柴胡加龙骨牡蛎汤联合耳穴埋豆及常规疗法组纳入2项研究，各研究间无异质性(P=0.94，I2=0%)，固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组能够有效降低DBP水平，差异有统计学意义[MD=-7.65，95% CI(-11.03，-4.27)，P＜0.00001]。③柴胡加龙骨牡蛎汤联合ACEI组、柴胡加龙骨牡蛎汤联合常规疗法组各纳入1项研究，故仅做描述性分析。根据亚组分析可得，柴胡加龙骨牡蛎汤联合耳穴埋豆及常规疗法组在改善患者DBP水平方面，效果更为优越，异质性较低，但该可信度尚需进一步明确。详见图6。

2.4.3 降压疗效

5项研究[12，14，15，17，20]报道了疗程结束后降压疗效(显效、有效视为有效，无效、加重视为无效)，共计400例患者，研究间异质性较小(P=0.15，I2=41%)，固定效应模型Meta分析结果显示，柴胡龙骨牡蛎汤试验组能够提高降压疗效，具有统计学意义[RR=1.26，95% CI(1.14，1.39)，P＜0.00001]，见图7。

2.4.4 中医证候积分

4项研究[13-15，20]共358例患者报道了中医证候积分指标，且判定标准一致。各研究间无明显异质性(P=0.51，I2=0%)，固定效应模型荟萃分析显示：试验组患者中医证候积分改善显著优于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.27，95% CI(-6.12，-4.42)，P＜0.00001]，见图8。

2.4.5 安全性指标

纳入的10 项研究中，共有4项研究[14-16，20]报告了安全性指标，其中1项研究[20]试验组报道未见任何不良反应，其余各组报道了不良反应出现，其不良反应多为头晕、恶心、干咳、胃肠道反应等，均不影响试验研究的进行，且未出现肝、肾功能异常，具体情况见表3。

2.4.6 证据质量GRADE评级

采用GRADE 3.2对纳入研究的结局指标进行证据质量评级，主要依据以下5个因素进行质量评估：研究局限性(Limitations)；研究结果不一致(Inconsistency)；存在间接证据(Indirectness)；结果不确定(Imprecision)；报告偏倚(reporting bias)。结果显示：柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压的相关结局指标的证据质量评级多为低级或极低级，详见图9。

图7降压疗效的Meta分析

图8 中医证候积分的Meta分析

图9 GRADE证据评价

表3 不良反应发生情况

3 讨论

原发性高血压是全球范围内的公共卫生问题，相关研究表明[21]，血压水平与心脑血管事件发生的风险呈独立、直接、连续的正相关关系，SBP每升高20mmHg或DBP每升高10mmHg，则心、脑血管病发生的风险倍增。目前，临床治疗原发性高血压，主要采用一线降压药联合使用，但仍有部分患者血压控制欠佳，且在实际治疗中，单纯西药治疗易引起多种不良反应，如面部潮红、头痛、水肿、干咳、血尿酸增高等[22]。因此，近些年临床将治疗原发性高血压研究重点转向中西医联合治疗，即在常规治疗基础上加用中医干预措施，进而提高血压控制疗效，改善患者生活质量。柴胡加龙骨牡蛎汤源自《伤寒论》，是临床治疗少阳阳明合病的经典方剂，少阳阳明合病，多夹火上冲，风阳上扰，引发眩晕症状，又少阳为枢，枢机不利则肝气郁结，致使郁证，因此，针对肝阳上亢、肝郁气滞等证，柴胡加龙骨牡蛎汤不仅能缓解头痛头晕、急躁易怒、抑郁焦虑等症状，还能调控血压、通便。现代研究也证实[23-25]，柴胡加龙骨牡蛎汤能够有效调节心血管系统功能，提升血管壁的弹性能力，改善血流动力学，降低患者血压水平，同时宣通上下，治疗脑卒中，有效降低神经系统损害，改善神经功能，调节情绪。

本研究首次系统评价了柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压的有效性和安全性，并通过GRADE软件对纳入研究的结局指标进行证据质量评级。根据上述Meta分析结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤试验组能够显著降低患者SBP与DBP水平，提高降压疗效，改善中医证候积分，各项结局指标均优于对照组，且安全性较好，无明显不良反应的发生。此外，本研究根据联合药物不同，对血压水平指标进行亚组分析，结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤联合耳穴埋豆及常规疗法组，改善血压水平效果更加明确，但受文献数量和整体证据质量GRADE评级较低的影响，上述结论仍需进一步验证。

本研究尚存局限性：大多数研究的随机化方案未详细报告，分配隐藏及盲法应用较少提及，一定程度上降低了本研究的论证力；所有研究均未说明样本量估算，纳入研究的疗程长短不一，可能导致结果异质性增加；纳入研究中患者高血压分级与危险程度并未精确区分，相应的治疗方案也相差较远，部分研究缺乏中医辨证限定，降低了系统评价的证据强度；各研究使用的汤剂在药物组成和剂量上有所差异，并且中药煎剂与颗粒剂等不同剂型也存在一定差异；纳入研究数量有限而未做漏斗图，存在发表偏倚的可能。

本研究纳入文献的方法学质量和证据质量评级偏低，这启示我们在未来科研中，要依据精准医学概念，进一步制定标准化、可量化的临床指标，参照国内国际上同类临床试验报告的结局指标，提升该研究的影响力和说服力。依据2020年国际高血压协会指南[1]，今后相关研究可增加动态血压监测，颈动脉彩超、心脏彩超、眼底检查等影像学检查，血白蛋白/肌酐比、血尿酸等实验室检查指标。原发性高血压发病多与心理、社会、生理因素相关，且该病常常合并焦虑、抑郁，今后研究中可增加汉密尔顿焦虑量表、SAS焦虑自测量表、SDS抑郁自测量表等，加强高血压患者生活质量的评定。制定严格统一的中医证候标准，纳入符合柴胡加龙骨牡蛎汤辨证类型的患者，建立起一套规范的中医疗效的评价标准。

基于现有证据，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压可进一步调控血压水平、提升降压疗效标、改善中医证候积分，且安全性较好。但由于纳入研究质量整体一般，期待更多设计严谨、实施规范的多中心随机对照双盲试验来进一步验证柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压的临床价值。