内质网应激诱导细胞凋亡机制的研究进展

贺雨洁，张梦雨

（西北农林科技大学，陕西 咸阳 712100）

内质网（ER）是哺乳动物细胞内的膜性细胞器，发挥合成和修饰蛋白、糖类等营养物质的作用也对胞内Ca2+浓度有一定调节作用。当ER稳态被打破，细胞转入内质网应激（ERS）状态，ER折叠蛋白工作紊乱，新生蛋白减少，出现未折叠蛋白反应（UPR）维持稳态。ERS时间过长或程度激烈，UPR会激活细胞凋亡信号，诱导细胞凋亡。

1 内质网应激反应的信号通路

哺乳动物细胞ER上存在3个感应并跨膜传递UPR信号的蛋白结构体：肌醇酶1、活化转录因子-6和R样内质网蛋白激酶。内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白大量堆积引发ERS，GRP78、ATF-6和PERK的综合感应蛋白解离，转而结合未折叠蛋白。这些信号感应蛋白激活会传递给下游信号，实现相关基因表达即UPR。

2 内质网应激诱导细胞凋亡的特点

大多数ERS诱导的细胞凋亡会经由线粒体内源性凋亡途径，主要通过线粒体膜电位在钙离子出入后改变，导致细胞色素c流向胞体外，激活机体细胞凋亡的蛋白酶活化因子1和caspases因子而实现。敲除小鼠Apaf一1基因，ERS仍能诱导细胞凋亡，证明除线粒体内源性凋亡途径，可能还存在其他凋亡途径。

3 内质网应激诱导细胞凋亡的信号通路

3.1 以PERK信号通路诱导细胞凋亡

PERK是内质网上跨膜感受蛋白，能在ERS时发生磷酸化，带动底物真核起始因子2d（elF2d）在51丝氨酸位置磷酸化，抑制细胞蛋白合成，减轻ER压力。ATF-4选择性表达，增强氨基酸代谢和相关蛋白合成，强化细胞生存能力。PERK通路通过驱动内质网上跨膜感受蛋白，传导细胞内信号，实现细胞自我保护和控制诱导细胞凋亡信号的作用。

3.2 以IRE信号通路诱导细胞凋亡

IRElα是连接内质网腔内和细胞质的转膜蛋白，主要由内质网内N端跨膜感受域和细胞质中C端效应作用域构成。C端对内质网中内切核糖核酸酶和蛋白激酶活性有感应，能在内质网腔内未折叠蛋白积聚时发生磷酸化；磷酸化的IRElα与哺乳动物XBP-1剪切蛋白结合或自身降解以控制mRNA表达，调节蛋白合成。XBP-1在UPR效应下协同ERAD基因，共同强化ER恢复稳态的能力，也有避免细胞凋亡的作用。

3.3 以ATF-6信号通路诱导细胞凋亡

真核细胞ER跨膜蛋白ATF-6，具有ATF-6D与ATF-6B两个等位基因，均表达为Ⅱ型跨膜蛋白。ATF-6位于内质网膜部分，在ERS时转入高尔基体上，通过与UPR靶基因的ERS反应元件启动子部分结合，诱导细胞合成内质网应激蛋白（GRP78，GRP94和Ca2+-ATP酶等）。合成蛋白在修复ER上Ca2+转运体、排放积蓄活性氧后，能促进ER恢复稳态。ATF-6过度表达还会增强CHOP mRNA表达作用，通过CHOP表达的阻断作用加重细胞凋亡。

3.4 以microRNAs诱导细胞凋亡

miRNA参与动植物基因转录后的蛋白表达，在ERS中，CHOP因子影响miRNA-708表达，诱导表达的miRNA-30c也能抑制ERS的XBP-1通路。研究表明，肝癌患者癌细胞中miRNA-214、miRNA-199a-3p和miRNA-199a-5p含量降低，会抑制病变肝细胞自然凋亡。

3.5 以钙离子信号诱导细胞凋亡

蛋白正确折叠需要内质网腔内Ca2+高浓度和相应氧化环境。Ca2+浓度降低会诱导ERS，进一步影响细胞中需Ca2+信号传递的多种生理病理反应及调节细胞凋亡。