炎症与高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者的研究进展

李文丽，宋继洋，王 楠

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030；2.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730099）

高血压发病率逐年升高，血压升高是个人生存时间缩短、过早死亡的重要原因，也是导致各种急慢性心脑血管病，如缺血性心肌病、心力衰竭、脑血管疾病、痴呆等的重要原因[1]。《2018年ESC/ESH高血压管理指南》为原发性高血压提供了详细的诊疗方案，同时提出继发性高血压的原因包括睡眠呼吸暂停、原醛、嗜铬、库欣综合征、药物及肾脏、甲状腺、主动脉等方面的疾病[2]。阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）指每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作次数达到30次或以上，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h[3]。近年来，OSAS的发病率越来越高，一般人群中约9%的女性和24%的男性会受到睡眠呼吸障碍的影响，且经常被误诊[4]。OSAS与心血管疾病的发生发展密切相关，且能增加心血管事件的风险，主要包括血流动力学、自主神经功能、炎症反应、血管内皮功能、氧化应激等过程[5]。

研究表明[6]，OSAS患者常并存高血压，约30%血压升高者存在OSA，约50%夜间打鼾者存在血压升高，二者有共同的危险因素，如年龄增长、肥胖和男性等[7]。OSA是抵抗性高血压最普遍的次要因素，主要机制有①夜间呼吸暂停发作，缺氧上调夜间交感神经，下调副交感神经，导致儿茶酚胺水平增加，心率和血压升高[8-9]。②夜间液体再分布[10]，即夜间下肢的液体重新分配至颈部，使得上呼吸道横截面减少加剧呼吸不足或者呼吸暂停发作，缺氧进一步加重，进而出现血压波动。③间歇反复的低氧血症和高碳酸血症引起氧化应激和炎症反应，多种炎症细胞因子释放，血管活性药物增加，使血管收缩和内皮功能障碍。④肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，研究表明，RAAS在OSA介导的高血压中起因果关系，RAAS活化引起醛固酮增加，导致高血压患者液体储留，体液移位明显后加重上呼吸道阻塞，这使患者的低氧血症更加明显，出现恶性循环[11-12]。本文就氧化应激和炎症反应作一综述。

炎性反应的特征是NF-KB信号通路的激活和产生释放其他趋化因子和炎性因子的级联反应。低氧可导致氧化应激和活性氧（ROS）的过量产生，氧化应激致线粒体功能障碍，激活中性粒细胞，进而分泌肿瘤坏死因子-α（TNFα）等各种炎症介质和细胞因子，引起内皮发炎和功能障碍[13]，活性氧可激活核转录因子，包括NF-kB和HIF-1α，刺激炎症介质如白介素-6（IL-6）的产生[14]。缺氧还可以促进补体抑制剂CD59的内在化以及一种膜复合物在内皮细胞上的沉积，从而增加NF-kB的核易位，引起慢性内皮发炎可能导致心血管风险增加[15]。常见的炎症因子主要包括黏附分子、TNF-α、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、白细胞介素（IL）家族等。

低氧血症激活了黏附分子（包括细胞间黏附分子ICAM-1、血管细胞黏附分子ICAM-1等），活化血管内皮的白细胞，产生释放氧自由基，加重血管内皮损伤，致血管管腔狭窄，动脉收缩，血压升高。TNF-α可增加ICAM-1和ICAM-1的合成，促进血小板合成和聚集。CRP主要是IL-6等细胞因子介导下由肝细胞分泌产生，诱导黏附分子和单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1），并致敏血管内皮细胞，通过CD4+T淋巴细胞介导的细胞毒作用启动损伤机制，在炎症反应中起调节作用。CRP、IL-6、TNF-α等因子可导致内皮细胞和单核细胞激活，激活的单核细胞进一步活化，游走在内皮下，并释放损伤内皮的溶解酶和氧自由基，启动高血压等心血管疾病[16]。ET（内皮素）-1是血管内皮细胞产生的多肽激素，有强烈缩血管作用，长期可引起血管腔狭窄，血管重构，参与高血压的发生发展。Planellas[17]，Gianella[18]等研究发现在短头犬中CRP浓度升高，表明全身炎症反应在存在气道阻塞的犬中很常见。Qian等的系列性研究表明，OSAS合并高血压组血清中IL-6、TNF-α、CRP、ET（内皮素）的水平较单纯OSAS组升高，NO水平降低，说明间歇性低氧更容易发生高血压且存在个体差异，这种差异可能与基因有关[19]。巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）在炎性细胞募集中有重要作用，可致超氧阴离子增多。肝细胞生长因子（HGF）可保护血管内皮，促使受损内皮细胞修复，反应血管内皮功能变化。OSAHS合并高血压患者血管内皮功能异常，ET水平升高，BNP能活化血管平滑肌细胞中的鸟苷酸活化酶，提升细胞中环磷鸟苷含量，直接造成血管平滑肌舒张，对抗机体RAAS系统，拮抗内皮素就血管紧张素等的收缩血管效应。Zhao等的研究发现OSAS合并高血压组的MIP-1α、HGF、BNP水平均高于OSAS、高血压单纯组，可为临床评估OSAS合并高血压患者病情及制定诊疗方案[20]。

除了上述的炎症因子外，目前有一些较新的因子，Song等在OSAS、高血压和血小板/淋巴细胞比值（PLR）、血小板分布宽度PDW（血小板活化指标）研究中发现，PLR和PDW与OSAS严重程度有关，且PLR还可作为OSAS患者并发高血压的全身炎症标志物[21]。外周血中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）升高证明系统性炎症升高，可致动脉粥样硬化，进一步导致心肌梗死，土耳其的一项研究表明[22]，存在OSA的患者中NLR的水平要高于没有OSA的患者。近年来的最新研究发现，肠道微生物组也参与了OSA诱发高血压的发生发展过程[23-24]。

总之，高血压与阻塞性睡眠呼吸暂停的发生发展密切相关，二者共存的患者发生心血管风险，如心肌缺血（尤其是夜间）、各种心律失常、冠状动脉粥样硬化性心脏病及心源性猝死等的几率明显升高，这种风险与机体整体炎症水平有不可分割的关系，要究其具体相关性及预防方案需进一步研究。