血浆醛固酮/肾素在原发性醛固酮增多症中的应用

刘 苗，闫朝丽

（1.内蒙古医科大学附属医院体检中心，内蒙古 呼和浩特 010050；2.内蒙古医科大学附属医院 内分泌科）

高血压是我国最常见的慢性疾病之一，我国2012 年成人高血压病人有2.7 亿，患病率为25.2%[1]。病因不明的为原发性高血压（essential hypertension，EH），病因明确的为继发性高血压（secondary hypertension，SH），既往认为SH 占高血压人群的比例＜10%，但随着医疗诊断水平的提高以及人们健康意识的增强，SH 所占的比例持续升高[2]。原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA，简称原醛症）是SH 常见的病因，有研究指出我国PA 患病率为7.1%[3]。PA 等SH 往往伴有难治性高血压及心律失常、心脑血管意外、肾损伤等严重的并发症[4]，有研究指出PA在难治性高血压中患病率达17%～23%[5]，PA病人严重心血管不良事件的发生率（22.6%）显著高于EH病人（12.7%）[6]。由于PA 有因可循，所以早期诊断并给予正确治疗，可使高血压好转甚至痊愈。但PA 临床表现隐匿，许多病人仅知晓自己患有高血压，所以PA 在临床存在较高的漏诊率。PA 诊断的流程为筛查、确诊、分型[6，7]，最常用于筛查的功能学试验为血浆醛固酮/肾素（aldosterone to renin ratio，ARR）。ARR 的测定方法主要有放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）、化学发光免疫法（chemiluminescence immunoassay，CLIA），不同检测方法下ARR 对应的切点也不同。 我院实验室从2013 年11 月起对ARR 的检测由原来的RIA 法改为使用CLIA 法，目前我国对CLIA 法检测ARR 的研究尚少，我院也尚未对新方法下的ARR 切点进行研究，所以本研究收集我院使用CLIA 法后内分泌科PA 病人相关临床资料、功能学试验资料，通过绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线）寻找我院实验室条件下功能学试验各项指标的最佳切点，并绘制联合ROC曲线寻找提高PA 筛查效率的方法，为我院临床筛查PA 提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集我院2013-11～2017-11 内分泌科病房就诊给予明确诊断并存在高血压的PA 病人及同期确诊的EH 病人。入选标准：（1）依据高血压诊断标准既往确诊或入院后诊断为高血压的病人；（2）所有病例均于我院给予PA、EH 的明确诊断、资料完整，PA 的确诊包括：临床表现符合PA 的特点，行立位2h 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）检测，均行确诊试验，即卡托普利抑制试验阳性（服药后血浆醛固酮较服药前下降幅度小于30%），CT 提示肾上腺皮质腺瘤者经手术病理确诊。EH 的诊断需排除继发性高血压并完善功能学试验。排除标准：已明确病因的其他类型继发性高血压。

1.2 研究方法

本研究为回顾性研究，根据入选及排除标准，将收集病例分为PA组、EH组。收集所有病例的性别、就诊年龄、高血压病程、高血压发病年龄（就诊年龄-病程）、最高收缩压（systolic blood pressure，SBP）、最高舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、高血压等级、血钾、立位血浆醛固酮（plasma aldosterone concentration，PAC）、直接血浆肾素浓度（direct renin concentration，DRC）、ARR（PAC/DRC）。立位PAC、DRC 的测定采用化学发光免疫法（chemiluminescence immunoassay，CLIA），立位PAC、DRC均为立位2h后采血测定。我院CLIA法测定的PAC、DRC单位均为pg/mL，本研究为便于与其他机构比较将PAC单位转化为ng/dL，DRC 单位转化为ng/L，并计算立位ARR（PAC/DRC，单位：ng·dL-1/ng·L-1）。所有化验检测结果均由我院检验科及核医学科检测所得。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0 和MedCalc15.2.2 软件进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较通过方差齐性检验，方差齐采用t检验，方差不齐采用t’检验；非正态分布计量资料以中位数及四分位数间距[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U 检验；计数资料用频数表示，比较采用卡方检验。采用logistic回归对相关指标进行处理，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 鉴别原醛症与原发性高血压相关指标的比较

按照入选及排除标准PA 组纳入病例81 例，EH组179例，两组一般临床资料统计（见表1）。PA组女性比例高于EH 组（P＜0.01）（见图1，2）；就诊年龄、高血压病程、发病年龄两组差异均无统计学意义（P＞0.05）；PA 组的最高SBP（P＜0.01）、最高DBP（P＞0.05）均高于EH组，两组高血压分级均以3级为主，PA组高血压3级占比高于EH 组（P＞0.05）（见图3，4）。鉴别PA 与EH 的相关功能学试验指标（见表2），PA 组立位PAC、立位ARR 高于EH 组（均P＜0.01），血钾、立位DRC低于EH组（均P＜0.01）。

表2 鉴别原醛症与原发性高血压的相关功能学试验指标Tab.2 An experimental indicator of functional correlation between pha and essential hypertension

2.2 鉴别原醛症与原发性高血压各指标的单独和联合ROC曲线

将差异有统计学意义的最高SBP、血钾、立位PAC、立位DRC、立位ARR 做logistic 回归分析（均P＜0.01）（见表3）。以EH 组为对照组绘制各指标单独ROC 曲线，以立位ARR、立位PAC 作为联合试验构建二元logistic 回归模型，得出计算公式：ln[p/（1-p）]= -6.41+0.99×立位ARR+0.14×立位PAC，以计算出的预测值p 绘制联合ROC 曲线（见表4，图5）。立位PAC、立位DRC、立位ARR 的AUC 较大。联合立位ARR、立位PAC 的AUC 最大。

表3 鉴别原醛症与原发性高血压相关指标logistic回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of related indicators to distinguish between pha and essential hypertension

表4 鉴别原醛症与原发性高血压相关指标单独和联合ROC曲线特征Tab.4 To identify the characteristics of ROC curve alone and in combination with the inicators associated with essential hypertension

2.3 鉴别原醛症与原发性高血压各指标的单独和联合诊断效率

通过绘制ROC 曲线得立位PAC 的AUC 为0.852，最佳切点为14.4ng/dL，敏感性83.95%，特异性73.60%；立位DRC 的AUC 为0.860，最佳切点为4.8ng/L，敏感性72.84%，特异性90.45%；立位ARR的AUC 为0.947，最佳切点为3.2（ng·dL-1/ng·L-1），敏感性86.42%，特异性96.63%。联合立位ARR 和立位PAC 的AUC 为0.961，该联合试验取最佳切点时敏感性91.36%，特异性94.38%。

表5 立位PAC不同切点对原醛症诊断的敏感性和特异性Tab.5 Sensitivity and specificity of different tangents of orthotopic PAC to the diagnosis of pfa

表6 立位ARR不同切点对原醛症诊断的敏感性和特异性Tab.6 Sensitivity and specificity of different tangents of orthotopic ARR to the diagnosis of pfa

2.4 立位PAC、立位ARR 不同切点对原醛症诊断的敏感性和特异性

选取与立位PAC 最佳切点14.4ng/dL 对应约登指数相近的切点，即诊断效率较高的几个切点（见表5），敏感性最高的切点为14.3ng/dL、14.2ng/dL，但数值与最佳切点接近，所以综合考虑，立位PAC 的最佳切点及最佳筛查切点均为14.4ng/dL。选取与立位ARR 最佳切点3.2（ng·dL-1/ng·L-1）对应约登指数相近的切点，即诊断效率较高的几个切点（见表6），比较得立位ARR 最佳切点及最佳筛查切点均为3.2（ng·dL-1/ng·L-1）。

3 讨论

原醛症（PA）是因肾上腺皮质球状带病变分泌过多醛固酮引起的综合征，以高血压、高醛固酮血症、低血浆肾素活性、伴或不伴低血钾为主要特征。PA发病年龄高峰为30～50岁，女性多于男性，所致高血压以2、3 级高血压为主[8]。本研究中PA 病人的发病年龄、性别构成、高血压级别分布与文献相符。临床医务人员当接诊青中年人、2～3 级的高血压病人，尤其难治性高血压病人时要注意筛查PA 等继发性高血压的存在。目前大家已普遍认识到高血压、低血钾并非PA的典型临床表现，已有多个研究显示PA中大多数病人表现为血钾正常[9]，亦有研究表明，PA病人中仅有9%～37%存在低钾血症[10]。本研究中，PA 组低血钾病人41 例，EH 组低血钾病人36 例，绘制ROC 曲线确定本组血钾的AUC 仅0.686，敏感性、特异性均不高，分别为58.75%、79.27%，也证实低血钾不能作为筛查PA良好的指标。

高醛固酮血症、低血浆肾素活性是PA的主要特征，但也有研究指出10%～30%的EH 病人伴有肾素减低[11]。本次研究中，EH 组中有5 例存在极低血浆肾素活性，可见单靠高醛固酮、低肾素诊断PA 并不可靠。1981 年Hiramatsu 等[12]首次提出利用ARR 筛查PA，现如今ARR 已是PA 筛查的首选指标[10]。本研究通过绘制ROC 曲线得立位ARR 的最佳切点为3.2（ng·dL-1/ng·L-1），此时的敏感性、特异性分别为86.42%、96.63%，其AUC最高，提示立位ARR有较好的鉴别效率，可作为PA与EH鉴别的良好指标，对进一步行PA的确诊试验有较好的提示作用。由于低肾素型EH 的存在，可因PAC 不高、DRC 较低造成ARR假阳性，有研究建议ARR 阳性同时满足PAC 升高（PAC＞15ng/dL），以提高诊断效率[10，13]，避免行不必要的确诊试验，减少医疗花费。本研究以立位ARR、立位PAC 为联合试验绘制联合ROC 曲线，AUC 为0.961，该联合试验取最佳切点时敏感性、特异性分别为91.36%、94.38%，即联合立位ARR 和立位PAC 对PA与EH的鉴别诊断效率最高。

作为筛查试验时，通常要求切点的敏感性相对高，以减少疾病的漏诊，但一味追求高敏感性势必会导致特异性降低、诊断效率下降，所以本研究分别选取了与所得立位ARR、立位PAC 最佳切点对应约登指数相近的切点，选择敏感性最高的切点为最佳筛查切点，本研究中立位ARR 最佳切点及最佳筛查切点均为3.2（ng·dL-1/ng·L-1），立位PAC 最佳切点及最佳筛查切点均为14.4ng/dL。2017 年国内李启富团队[14]的一项CLIA 法下ARR 的前瞻研究提出，ARR 的切点为43（pg·mL-1/μU·mL-1）时对PA 的筛查具有较好的价值（AUC 为0.980，敏感性94%，特异性91%），本研究中ARR 最佳筛查切点经换算为50（pg·mL-1/μU·mL-1），与上述结果相近。所以在我院实验室条件下，使用上述最佳筛查切点，可保证PA筛查试验的敏感性而尽可能不降低特异性，避免增加疾病的误诊。

综上所述，立位ARR 作为PA 最常用的筛查试验，在我院实验室使用CLIA 法测定条件下亦可达到较高的筛查效率，对切点的正确使用可更高效地发现可疑PA，联合立位ARR 和立位PAC 可使试验效率进一步升高，为后续正确诊断治疗进而控制高血压起到重要作用。