新型冠状病毒肺炎患者的C反应蛋白动态变化特征分析*

梅馨尹 吕 盼 劳晓洁 徐贤丽 李甜甜 陈茂伟

广西医科大学研究生院，广西南宁市 530000； 2 安陆市人民医院感染科； 3 广西医科大学附属武鸣医院感染科

自2019年12月以来，湖北省武汉市陆续出现不明原因肺炎病例，经检测分析发现病原体为一种新型冠状病毒, 后被国际病毒分类委员会命名为2019年新型冠状病毒(SARS-COV-2)，世界卫生组织(WHO)将其命名为2019冠状病毒病(Corona virus disease 2019, COVID-19)[1]。虽然国内疫情得到有效控制，但在全球呈持续蔓延态势，截至2020年5月25日，WHO疫情统计结果显示，全球200多个国家及地区累计确诊病例达530万，死亡人数34万[2]。确诊及疑似病例数目仍不断上涨，重症和死亡病例与日俱增，COVID-19疫情造成全球医疗资源短缺和经济受创，严重威胁着人类的生命安全。

简单有效的预测因子有助于临床工作者简便高效地关注和预测患者的病情变化，从而积极干预治疗以降低COVID-19的危重症转化率和死亡率。COVID-19的实验室相关检测指标已见于诸多报道，其中C反应蛋白(CRP)水平升高见于临床大多数患者，其与疾病严重程度呈正相关，并且CRP水平可能与COVID-19患者不良结局的预测有关[3-5]。迄今为止，尚未见COVID-19患者血清CRP水平随时间的动态变化情况分析相关报道。本研究旨在探究血清CRP水平在COVID-19疾病的不同临床类型随疾病发展过程的动态变化特点，探讨CRP水平的变化与COVID-19患者病情进展和预后关系，为临床病情判断及预估提供新方向，更好地指导治疗,以提高临床救治率。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究收集2020年1月12日—3月30日在湖北省安陆市人民医院住院治疗的116例COVID-19确诊且在2020年3月30日之前具有临床结局(死亡或康复)的成年患者作为研究对象，诊断标准采用国家卫生健康委办公厅《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[6](以下简称诊疗方案第五版)对确诊病例的定义。排除标准：无急、慢性感染证据，并排除恶性肿瘤、近期大型手术或创伤等影响CRP水平的疾病。参照诊疗方案第五版对确诊患者临床分型：(1)轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。(2)普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。(3)重型：符合下列任何1条：①呼吸窘迫，呼吸>30 次/min；②静息状态下，指氧饱和度<93%；③动脉血氧分压/吸氧浓度<300mmHg(1mmHg=0.133kPa)。(4)危重型：符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需 ICU监护治疗。COVID-19合并肝损伤的诊断标准：(1)确诊 COVID-19；(2)治疗过程中查肝功能具有以下1项或1项以上异常者：丙氨酸转氨酶(ALT)>66U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)>46U/L，总胆红素(TBil)>20.5μmol/L。

1.2 研究方法 通过病历系统收集相关数据，一般资料主要包括性别、年龄、病程、临床结局等。临床资料主要包括症状、体征、实验室检查结果等。实验室检查结果主要以CRP为主，观察CRP变化情况，以入院后首次检查作为基线，核酸双阴时或死亡前末次检查作为结束，记录住院期间所有CRP检测结果。由于为回顾性研究，不同患者复查CRP时间点不全相同，将入院首次、7、14、21d作为比较时间点，观察CRP在不同临床类型随疾病不同阶段的变化情况，分析CRP动态变化在反映COVID-19患者病情严重程度以及预后预测中的价值。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0软件进行数据分析，根据数据特点，本文中计量资料采用M(P25～P75)进行统计描述，使用非参数检验方法进行统计分析。计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验。以P<0.05作为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 纳入统计COVID-19患者共116例，其中男71例，女45例，患者平均年龄(50.5±11.2)岁，平均病程(26.0±9.2)d。临床分型：无轻症患者，普通型71例，重型30例，危重型15例。不同临床分型组间性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P均>0.05)。不同分型患者入院首次CRP水平均高于正常值上限(0～10mg/L)，至核酸双阴时CRP基本下降至正常水平，其组间CRP水平差异均有统计学意义(Kruskal-WallisH检验，P<0.05)。组内比较首次与核酸双阴时CRP水平，普通型及重型组内差异有统计学意义(P<0.05)，危重型组内差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 临床分型组间入院基础资料及核酸双阴时CRP比较[M(P25～P75)]

2.2 不同临床类型组间CRP动态变化比较 临床各型患者入院CRP水平均高于正常范围值，危重型升高更明显。普通型和重型患者CRP在入院第1周基本下降至正常范围，第2周以后基本维持正常水平。危重型患者在入院第1周CRP下降明显但仍高于正常水平，第2、3周持续下降，在第2周已基本接近正常，危重型患者CRP恢复正常水平较普通型和重型患者用时更久。见表2。

表2 不同临床类型组间CRP动态变化比较[M(P25～P75),mg/L]

2.3 COVID-19患者是否合并肝损时血清CRP的动态监测 根据患者是否合并肝功能损伤进行了亚组分析，见表3。病例组间血清CRP水平比较，差异均无统计学意义(Mann-WhitneyU检验，P均>0.05)。

表3 有无肝功能损害组间的CRP比较[M(P25～P75)，mg/L]

2.4 不同临床结局患者的CRP动态比较 共计纳入116例患者，其中107例存活，9例死亡。死亡结局患者在住院期间各时间段的CRP水平均明显高于幸存结局患者(P均<0.05)。见表4。

表4 不同结局组间CRP比较[M(P25～P75)，mg/L]

3 讨论

COVID-19的发病机制目前尚不明确，亦无特异性抗病毒药物。尽管大部分患者病情较轻，但部分患者在早期可表现为轻症，如未能良好控制病情，可转化为危重症病例，出现严重的呼吸窘迫和多器官衰竭[7]。《The Lancet》发表的报道显示，细胞因子风暴可能与部分COVID-19患者疾病的严重程度有关[8]，严重的COVID-19患者亚组可能存在病毒引起的机体过度炎症反应，这可能与危重症患者的高死亡率有关[9]。美国CDC最新指南中也提到COVID-19患者的高CRP水平可能与重症患者有较大的相关性[10]。因此寻找简单有效的检测指标观察和预测患者的病情变化，对于降低COVID-19的危重症转化率和死亡率至关重要。敏感性高、普及率高的实验室检测指标不仅可以反映患者的感染或组织损伤严重程度，在治疗观察、改善预后中也有重要价值。

CRP是主要由肝细胞合成的急性时相蛋白，是最常用的炎症反应标志物之一，在炎症或组织损伤等情况下迅速升高可至1 000倍[11]。在临床病例中，我们观察到大多数COVID-19患者的CRP高于正常水平，危重症患者更甚[12]。对武汉的150例患者的分析中发现死亡患者的CRP水平较痊愈患者明显升高[13]。CRP作为人体急性时相反应最主要、最敏感的标志物之一，能较快且可靠地反映机体炎症的变化。且有研究表明CRP的增加幅度与炎症或组织损伤的严重程度有关，连续测定CRP水平可监测疾病严重程度和治疗反应[14-15]。

通过对116例确诊病例的回顾性研究，发现不同临床分型患者在疾病不同阶段CRP水平变化的差异，普通型和重型患者初期血清CRP水平和CRP动态变化差别不大(P>0.05)，初期CRP水平均高于正常范围，治疗1周后均明显下降至正常，2周后基本维持在正常水平。危重症患者初期血清CRP升高明显，治疗1周后显著下降但仍高于正常，第2、3周持续下降，在第2周已基本降至正常范围。说明COVID-19患者的CRP水平与疾病的严重程度相关，非危重患者较危重患者的初始CRP水平更低，并且下降更快，这与魏徵霄等[16]的研究报道一致。回顾性数据分析发现，COVID-19患者疾病早期CRP水平升高，随病情好转逐渐下降至正常，证实血清CRP水平可能有COVID-19预后预测的重要临床价值。

Fan Z等发现肝功能异常的患者炎症指标CRP的水平较正常肝功能患者升高[17]。本研究根据116例COVID-19患者是否有肝功能损伤进行了分组，分析CRP水平及变化特点，结果表明，COVID-19合并肝功能损伤患者与无肝功能损伤患者的CRP水平以及各监测时间点的CRP变化均无显著性差异(P>0.05)，说明CRP升高与肝损伤无关，与Fan Z等报道的结果不同，但姚娜等研究结果与本文一致[18]。造成差异的原因可能与研究采用的样本量大小有关。同时，本研究还根据患者的结局进行分组，结果显示死亡结局患者血清CRP水平明显高于幸存结局患者(P<0.05)，幸存结局患者的CRP可在入院1周后快速降至正常水平，死亡结局患者的CRP始终波动在高于正常范围水平，这可能与病毒引起机体的过度炎症反应或严重的组织损伤有关，与Ruan等人研究结果一致[10]。提示CRP可能在COVID-19不良结局的发生上有重要的预测价值，动态检测CRP水平变化有助于临床工作者及时对患者分层，区分需要重点监护的患者。

本研究存在一些局限性。首先，本次纳入的116例研究对象中无轻型患者，未能在本文中提供相关信息。其次，由于本研究为回顾性研究，患者复查CRP时间点不完全相同，本文选择用固定时间点±3d内距离时间点最近的结果做近似处理，可能会对结果产生影响。并且由于时间点不全相同，未能做回归分析和受试者工作特征曲线为反映疾病和预后预测提供更精准的信息。

综上可见，动态地观察CRP随疾病进展的变化，可实时对COVID-19预后进行初步判断，对掌握患者疾病发展状况和预测病情进展也有一定的价值。CRP对COVID-19危重症转化和不良结局风险预测的应用有待进一步研究。