高度近视遗传学和基因定位研究进展

朱 竑，沈 晔*

（浙江大学附属第一医院，浙江 杭州 310016）

高度近视又称病理性近视，一般是由于眼基质的改变和眼轴的延长等所引起的视力下降。高度近视在人群中的发病率约为1%，该疾病是使人致盲的一个重要原因。高度近视常伴有其他并发症，比如弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊 、视网膜脱离[1]。高度近视具有很强烈的遗传性质，并且在不同种族中也具有差异[2]父母患有高度近视也会增加子女患病几[3]。高度近视一般会使眼部发生一些异变，进而容易造成眼部疾病，甚至可能会引起一些全身疾病。在本文，我们就高度近视的遗传和基因定位研究进行综述。

1 高度近视的遗传因素和遗传模式

对高度近视进行研究的历史有一百多年，但是截至到目前，具体原因尚未有明确的定论。目前很多研究和医学实践认为，高度近视的产生是有多因素所造成的。Lopes等[3]发现并非所有高度近视都是遗传造成的环境也是一个重要因素。环境因素包括包括学习习惯、户外活动或晒阳光的暴露时间、过度使用电子设备等问题。

高度近视基因遗传包括常染色体隐性、常染色体显性、X连锁隐性遗传等方式。目前认为，常染色体隐性遗传[2]。高度近视也是某些其他疾病, 如 Stickler 综合征(I 型、II型)、Marfan 综合征、Knoblo ch 综合征、青少年进行性青光眼和其他一些全身性疾病的伴随或继发表现。

2 高度近视遗传学和基因定位研究方法

2.1 全基因组关联分析(genome wide association study，GWAS)

自2006年以[4]，GWAS为高度近视研究带来新的发展，其原理基于常见疾病-常见变异假说（CD-CV），通过全基因组SNP分析，找出对照组与实验组间不同SNP位点，通常需要大量的样本[5]。Nakanishi等[6]应用此方法在研究日本高度近视人群中发现了BLID（11q24.1）与高度近视的相关性。Li等[7]通过对中国人群的研究发现位于4q25的MYP11。Shi等[8]发现位于13q12的MIPEP。

2.2 全外显子组和全基因组测序

与GWAS不同的是，全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)更适合于研究罕见变异。外显子能够直接参与基因的翻译，但只占总基因组的1%左右。其原理基于常见疾病-罕见变异假说（CD-RV），认为复杂疾病的遗传因素主要由众多罕见变异构成。Shi等[9]发现MYP21上的ZHF644与高度近视相关。Xiao等[10]在女性高度近视发现X连锁突变基因ARR3。

随着测序成本的不断降低，CD-RV与CD-CV两种原理结合，加大样本量，综合探究疾病的生物学基因，通过多阶段验证，层层筛选基因，再进行功能验证的策略将会成为未来研究的主流。

3 高度近视候选基因筛查和基因定位

3.1 MYP1基因,MYP13基因,MYP14基因

MYP1，MYP13,MYP14为高度近视X连锁遗传基因。MYP1是第一个被发现的高度近视基因1990年Schwartz[11]选取了一个具有87位高度近视成员的家系作为研究对象，表明根据X染色体上的限制性片段长度多态性标记及LOD值分析,将MYP1基因定位在X染色体2区4带(Xq28),与色盲基因及视网膜萎缩基因相连锁。

MYP13,MYP14Zhang等[12]在研究中国家庭的x连锁高度近视，并将高度近视位点定位到MYP13上的Xq25-q27.2。Simpson等[13]在犹太家族中发现MY14与近视相关。

3.2 MYP2基因，MYP3基因

MYP2，MYP3为高度近视的常染色体遗传基因。Young[14]等人选取了8个具有高度近视成员的家系作为研究对象，这些高度近视成员均是显性遗传，使用全基因组扫描法对这些对象进行基因定位和连锁分析。最后通过Lod值分析将MYP2基因定位在18p11.31 7.6 cM的范围内。

学者Farbrother[15]等人选取了50个具有高度近视成员的家系作为研究对象，共计有246位家庭成员，其中患有高度近视的成员为171名。微卫星标记扫描所有成员的基因发现，位于12q的MYP3基因位点存在连锁，从研究结果，认为造成英国人高度近视的一个致病基因可能是MYP3基因位点。

4 结 论

目前为止，虽然对引起高度近视的原因的研究非常多，但是还未达到明确一致的结论，但其中有一点得到了几乎所有学者的同意，那就是遗传是非常重要的一个致病因素，只是不同学者在关于其作用程度程度上有着不同的意见，有的认为其可能是唯一决定性因素。目前在使用基因研究方法所获取的几个高度近视致病的基因定位，表明了高度近视很显著的遗传不一性。但是随着学者对高度近视患病因素研究的不断深入，关于该疾病的因素、遗传特性肯定会得到更好的解释。