α干扰素在白塞综合征中的应用进展

严 冬，郑文洁

(1. 苏州大学附属第二医院风湿免疫科，江苏苏州 215004； 2. 中国医学科学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100730)

白塞综合征(Behcet syndrome，BS)是一种慢性复发性自身免疫性疾病，其病理基础为血管炎，可累及多脏器，如皮肤、黏膜、关节、眼，还可累及心脏大血管、消化道和神经系统等。目前对于BS的治疗，仍以激素、免疫抑制剂为主[1]，越来越多的生物制剂成功应用于重症、难治性BS患者[2-4]。

α干扰素(interferon-α，IFN-α)作为一种经典药物，具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗血管生成的作用[5-7]。早在1986年Tsambaos等[8]已将IFN-α用于BS的治疗，2018年《欧洲抗风湿病联盟(the European League Against Rheumatism，EULAR)指南》推荐IFN-α用于BS皮肤黏膜、眼炎等的二线治疗[9]。IFN-α治疗BS的相关研究主要集中在土耳其和德国，国内相关研究较少见。随着科技的进步，生物制剂的种类越来越多，但IFN-α治疗BS仍有其优势，本文就IFN-α治疗BS的免疫机制及其临床应用总结如下。

1 IFN-α生物学作用

IFN在生物体内普遍存在，分为Ⅰ型和Ⅱ型两类，前者包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-δ、IFN-ω、IFN-κ、IFN-τ，后者包括IFN-γ，每种亚型都由特定细胞针对特定刺激而产生。IFN-α具有多种生物学效能，可诱导细胞产生抗病毒蛋白实现对病毒的抑制，具有广谱抗病毒作用；也可刺激自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等调节自身免疫；同时，还可以诱导T细胞、B细胞增殖[10]。此外，对肿瘤细胞的增殖有直接抑制作用，并可促进其衰老和死亡[11]。

2 IFN-α治疗BS的作用机制

BS的发病机制尚未明确，研究发现有多种免疫机制参与，其中Th1/Th17细胞、Th17/Treg细胞稳态破坏在BS的发病中尤为重要[12]。Th17细胞分泌白细胞介素(interleukin，IL)-17，参与炎症的发生，同时Th17细胞可上调BS患者体内中性粒细胞的炎症反应[13]，病理可见BS患者血管壁中性粒细胞直接浸润；此外，γδT细胞在局部聚积也参与BS炎症发生[14]；机体固有免疫异常也参与BS发病。Albayrak等[15]发现BS葡萄膜炎患者急性期外周血CD4+T细胞和单核细胞高表达Toll样受体2、3、4、8、9的mRNA。

Liu等[16]研究提出IFN-α2a可抑制BS患者CD4+T细胞释放IL-17而增加IL-10的表达，IFN-α可调节促炎因子与抗炎因子如IL-6/IL-10的平衡[17]。IL-10无论在固有免疫，还是获得性免疫中，均是一种强有力的抗炎因子[18]。IFN-α亦可上调Th17细胞的负调节因子IL-27的表达[19]。此外，IFN-α可抑制γδT细胞[20]，并抑制T细胞在内皮细胞的黏附[21]，减少中性粒细胞的吞噬作用及自由基的产生[22],同时，IFN-α亦可下调BS患者外周血CD4+T细胞和单核细胞Toll样受体的表达[15],故IFN-α可通过多种免疫途径，抑制BS的炎症发生。

3 IFN-α在BS中的临床应用

IFN-α属于Ⅰ型IFN中的一种，目前我国用于临床的制剂主要有IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-α1b共3种，而后两者临床多用于抗病毒、抗肿瘤治疗。IFN-α2a和IFN-α2b在结构上仅存在1个氨基酸的差别，在BS治疗中，IFN-α2a较IFN-a2b缓解率高[23]，尤其在眼部受累和皮肤黏膜损害时，而耐受性相当[24]。

3.1 眼部受累

BS眼部受累发病率约50%～70%，典型表现为非肉芽肿性葡萄膜炎(Behcet’s uveitis, BU)，通常双眼受累，可累及前、后葡萄膜，部分出现全葡萄膜炎。反复发作的眼炎或重症患者易致盲[25]，是BS致残的主要原因之一。

国外多项前瞻和回顾性研究表明IFN-α2a对难治性复发性BU有效，既可用于抑制BU眼部急性期炎症[26]，也可用于慢性期的维持治疗[27]，停药后仍能维持长时间的病情稳定[28]。土耳其将其列为激素联合免疫抑制剂失败的BU患者的一线治疗药。2018年，EULAR指南推荐IFN-α用于眼后节受累或急性威胁视力的初发和复发性BU患者。

国际上尚无统一的方案治疗BU，以往的研究主要评价了IFN-α2a联合激素治疗BU的疗效与安全性，推荐(300～900)万IU/d。本研究团队近期针对30例难治性复发性BU患者，在激素联合至少2种免疫抑制剂无效的情况下，加用重组人IFN-α2a，300万IU，每天1次，4周后减量至300万IU，隔日1次，维持3～4个月，患者BU复发率显著降低(P<0.001)， 同时具有显著的激素及免疫抑制剂节约效应，随访期间未见严重不良反应发生，认为IFN-α对于难治性BU可作为一种有效的附加治疗[29]。

对于难治性BU，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制剂已被证实有较好的疗效及安全性[30-31]，但考虑其价格及潜在结核再激活风险，仍有患者无法使用。近期一项回顾性临床研究对比IFN-α2a与英夫利西单抗(infliximab，IFX)用于难治性BU的疗效[32]，发现IFN-α2a与IFX均有较好治疗效果，在治疗6个月与12个月时，眼炎客观指标(如视觉敏感度、耀斑测量、前葡萄膜炎和玻璃体混浊的分级、黄斑厚度)均得到改善，且两组间差异无统计学意义，表明IFN-α2a和IFX对于难治性BU的疗效可能相当。

3.2 皮肤、黏膜受累

皮肤、黏膜损害是BS突出的特点，表现为反复发作的口腔、外生殖器溃疡，结节性红斑、假性毛囊炎、丘疹脓疱性皮疹,部分患者会出现难治性皮肤、黏膜病变，严重影响生活质量[33]。秋水仙碱对结节性红斑或生殖器溃疡(尤其是女性)有效，对口腔溃疡的疗效尚存在争议。沙利度胺可用于严重口腔、生殖器溃疡及皮肤病变的治疗，但可能导致月经紊乱、胎儿畸形及周围神经炎。

Kötter等[34]在IFN-α2a治疗BS眼部受累的临床研究中观察到IFN-α2a同样可以改善BS皮肤、黏膜病变，50例患者口腔溃疡均改善，其中36%完全消退，38例合并皮肤损害(包括丘疹脓疱性皮疹、结节性红斑)、26例合并外阴溃疡、2例合并消化道溃疡的患者病灶均消失。Alpsoy等[35]关于IFN-α2a治疗BS的随机双盲对照研究发现，IFN-α2a显著缩短BS患者口腔溃疡的病程及改善疼痛程度，同时显著减少外阴溃疡及丘疹脓疱性皮疹的发作频率。IFN-α用于治疗BS皮肤黏膜病变的剂量，通常以300万IU每周3次开始，此后每周递增300万IU，至(900～1 200)万IU 每周3次维持，个别研究使用IFN-α 300万IU每天1次治疗，均有较高的安全性[36]。因而，对于BS难治性皮肤、黏膜病变，IFN-α可作为一种选择。

3.3 消化道受累

消化道是BS常见受损部位，从口腔至肛门的全消化道均可累及，称为肠BS。其溃疡可为单发、多发，深浅不一，严重者可出现溃疡穿孔、出血、肠腔狭窄等。目前对于肠BS的治疗方案均基于回顾性研究分析，对于急性期，建议激素联合5-氨基水杨酸或硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)治疗，重症或难治性肠BS患者，可考虑单抗类TNF-α抑制剂和/或沙利度胺治疗[9]。

IFN-α在肠BS中的应用少见报道，Grimbacher等[37]早在1997年报道1例BS同时伴发眼炎及肠道溃疡的患者，使用IFN-α2a治疗，2周后腹泻好转，视网膜渗出改善，4个月后复查肠镜显示位于回肠末端和结肠的溃疡已消失，10个月后停药，病情长期稳定。Monastirli等[38]报道1例肠BS患者，结肠多发深大溃疡，合并脊髓炎及BU，激素联合IFN-α 300万IU每周3次，2周后加量至600万IU每周3次，9 d后症状改善，治疗4周时肠道溃疡完全缓解，6周时神经系统症状消失。此外，在一项IFN-α2a治疗BU的临床研究中[34]，2例患者在眼部症状改善的同时，消化道溃疡也愈合。

以上病例均同时合并眼部受累，在治疗的同时肠道溃疡亦改善，提示IFN-α对于肠BS可能有潜在疗效，有待更多临床研究去证实。

3.4 血管受累

BS血管受累称之为血管白塞综合征(vascular BS，VBS)， 是BS较严重的并发症之一。动静脉均可受累，静脉血栓的发病率较高，常为多发，治疗反应差，易复发；动脉系统被累及时可引起动脉狭窄、闭塞、扩张或产生动脉瘤。目前认为中性粒细胞活化、内皮系统损伤、凝血功能紊乱在VBS发生发展中起重要作用。对于VBS，推荐激素联合免疫抑制剂如AZA、环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)等治疗，单抗类TNF-α抑制剂推荐用于难治性深静脉血栓或动脉瘤的VBS患者[9]。其他生物制剂，如IL-6受体拮抗剂托珠单抗在难治性VBS中也有较好疗效[3]。

2019年，Demir等[39]报道2例IFN-α成功治疗VBS的案例，2例患者均为青少年，1例出现肺动脉、下腔静脉、肝静脉多发血栓，1例右心室血栓形成，同时合并肺动脉及其分支多发动脉瘤，前者接受IFN-α2a 每周3次联合激素、低剂量CYC治疗，1个月后患者发热、咯血消失，炎症指标恢复正常，3月后复查血栓明显缩小,另一例接受IFN-α2a 每周2次联合激素、AZA治疗，2周后症状消失、炎症指标恢复正常，1年后动脉瘤及心脏血栓消失，治疗期间均未出现不良反应。

近期，一项关于BS合并下肢深静脉血栓的回顾性研究纳入了33例患者[40]，AZA用于一线治疗，IFN-α用于二线治疗(2例患者因合并眼炎，IFN-α用于一线治疗)， 发现IFN-α较AZA有更高的血管再通率，以及血栓的复发率更低，该研究同时证实血管再通率是BS合并下肢深静脉血栓复发的预测指标，仅1例患者因出现甲状腺炎而停药。

IFN-α在VBS中的应用是一个较新的尝试，其有效性有待更多的临床数据去证实。

3.5 神经系统受累

神经系统受累是BS较少见的并发症之一，称为神经白塞综合征(Neuro-Behcet syndrome, NBS)， 根据受累部位分为实质受累、非实质受累和周围神经病变，致残致死率较高，其中实质受累病死率高达11.1%[41]，但NBS的治疗目前尚未见随机病例对照研究。2014年NBS专家共识将TNF-α抑制剂及IFN-α推荐用于一线药物[如AZA、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofbtil，MMF)、甲氨蝶呤]无效、不耐受或复发、进展性NBS的治疗[42]。

IFN-α用于NBS的治疗仅限于个案报道[2,38,43-45]，6例患者中5例实质受累，1例病灶不明确，表现为反复癫痫发作。3例患者在使用激素、免疫抑制剂(如AZA、MMF、CYC)无效时选择IFN-α，300万IU每天或隔天1次[2,44]，治疗1个月后，患者症状及影像学改善，病情持续稳定，IFN-α减量至300万IU每周3次；3例患者将IFN-α用于一线治疗[38,43,45]，其中1例同时合并BU及肠道溃疡[38]，分别使用300万IU、600万IU、900万IU每周3次，在神经系统症状改善的同时，黏膜损害包括口腔溃疡、肠道溃疡亦好转，仅2例出现轻度流感样症状。

4 不良反应

IFN-α耐受性好，其不良反应通常与剂量相关[23]，以流感样症状最常见(约88%)，其次为轻度白细胞减少(30%)、脱发(10%)。在使用IFN-α期间，有诱发自身抗体阳性及甲状腺疾病的报道[40,46]，故建议治疗期间监测自身抗体和甲状腺功能，此外，需要注意的是IFN-α可增加抑郁及自杀风险[47]。

目前对于难治性BS，TNF-α抑制剂在治疗药物中仍占据较高地位，有确定的疗效，需要注意的是TNF-α在抵御特殊感染[如杀伤结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)、防止结核播散、清除乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)]中起到重要作用。我国是MTB和HBV感染的大国，据统计，我国活动性肺结核患病率达每10万人459例[48]，HBV感染人数高达8 600.7万例[49]。已有研究发现TNF-α抑制剂可导致结核活动[50]，也可导致HBV的再激活或活动性疾病的恶化[51]，此外，TNF-α抑制剂增加肿瘤风险[52]，所以，部分重症或难治性BS患者无法使用TNF-α抑制剂，而IFN-α对结核感染有保护作用[53]，同时IFN-α可用于抗HBV治疗[5]，因此，IFN-α可作为该类患者的治疗选择。

综上所述，对于传统治疗无效的BS患者，尤其对其他生物制剂如TNF-α抑制剂不耐受或存在使用禁忌时，IFN-α是一种较好选择，IFN-α通过多种免疫机制作用于BS，安全性较高，同时有越来越多的证据指明其有效性，但仍需要大量临床研究去进一步证实。